《癌症發現》：超過正常數量1000倍的細菌駐紮胰腺癌組織，幫癌細胞策反巨噬細胞，抑制免疫系統，加速腫瘤發展｜科學大發現

「內事不決問張昭，外事不決問周瑜。」

胰腺癌也有這樣的左膀右臂。

2017年9月，來自魏茲曼研究所的Ravid Straussman團隊聯合哈佛大學、麻省理工學院、劍橋大學等機構的研究者共同發現，一直以來被認為是無菌的胰腺癌組織內，不僅存在細菌，而且這些細菌居然助紂為虐地幫助癌組織「吃掉」常用抗癌化療藥物吉西他濱。只要特定微生物是癌細胞的座上賓，使用10倍於常用濃度的吉西他濱，也傷不得癌細胞分毫。Straussman教授團隊的這一重要發現刊登在頂級期刊《科學》雜誌上[1]。

如果說Straussman教授發現的細菌，是幫助胰腺癌抵抗抗癌藥物打擊的「周郎」；那麼紐約大學的Deepak Saxena和George Miller團隊發現的細菌，則是幫助胰腺癌鎮壓內部叛亂保持腫瘤穩定的「張昭」。

就在上周，Saxena和Miller團隊再次證實胰腺組裡是有細菌的，即使健康人的胰腺也不是處於無菌狀態。但是，他們還發現，腸道微生物可以通過胰腺導管進入胰腺，這也導致胰腺癌患者胰腺裡面的細菌數量，是健康人的近1000倍。更糟糕的是，這些細菌會教唆巨噬細胞，使其變成抑制免疫系統的壞蛋，讓免疫細胞不能被激活，對癌組織視而不見[2]。

研究人員發現，如果單獨使用抗生素消滅這些細菌，就可以恢復T細胞的殺傷力，直接使腫瘤縮小50%；如果使用抗生素之後，再用PD-1抗體，抗癌效果直接翻3倍[2]。Saxena和Miller的這項研究成果刊登在頂級醫學期刊《癌症發現》（Cancer Discovery）上。

Cancer Discovery的論文首頁真是別具一格啊~

近年來大量研究證實，腸道微生物與包括喉癌、食管癌、胃癌、結直腸癌和原發性肝癌等多種消化道惡性腫瘤的發生於發展有關[2]，這主要是因為腸道微生物有機會直接與這些組織器官接觸。

那胰腺癌的發生和發展會受到腸道微生物的影響么？

之前已經有研究表明，胰腺組織內固有免疫細胞表面識別微生物的模式識別受體（PRRs）被激活，會加速胰腺腫瘤的形成；而那些沒有模式識別受體基因的小鼠，胰腺腫瘤的形成速度會放緩[3，4]。如此看來，胰腺裡面可能有促進胰腺癌發展的微生物。

不過，為了嚴謹起見，研究人員決定還是先確認下腸道微生物是否真的能進入胰腺。於是他們強行給小鼠餵食了幾種有熒游標記的腸道微生物，最後發現，這些微生物確實可以沿著胰腺分泌物的通道逆流而上，進入胰腺。

此外，研究人員還發現，胰腺癌患者胰腺組織里的細菌數量，與健康人胰腺組織細菌的數量差距特別巨大，前者是後者的1000倍左右。在分析12名胰腺癌患者胰腺組織之後，研究人員發現了13個門的細菌，它們主要分布在Proteobacteria（45%）、Bacteroidetes（31%）和Firmicutes（22%）三個門，Actinobacteria（1%）門的丰度雖然低，但是幾乎所有的胰腺癌患者胰腺里都有分布。

它們真的與胰腺癌的進展有關么？

還真是！

與對照組的有腸道細菌胰腺癌模式小鼠相比，腸道沒有細菌的胰腺癌模式小鼠腫瘤進展緩慢，甚至可以說是，簡直就不發展了。看來沒有「張昭」，胰腺癌的壯大事業是發展不起來了。

如果給小鼠喂點兒抗生素，與沒吃到抗生素的小鼠相比，它們的胰腺腫瘤負擔直接減少50%，這可不是就算打掉了胰腺癌一半的勢氣么。

如此看來，腸道裡面某些微生物確實為胰腺癌扮演著張昭的角色。

接下來，研究人員就需要找找，究竟有那些腸道微生物扮演了張昭的角色。通過長達36周的連續分析，他們最後發現雙歧桿菌屬里的Bifidobacterium pseudolongum（假長雙歧桿菌）隨著疾病的進展，丰度不斷提高，最後成為最主要的細菌。後來他們也通過實驗證實，假長雙歧桿菌確實有促進胰腺癌發展的本事。

那假長雙歧桿菌等促癌細菌究竟是如何調節腫瘤微環境，保護胰腺癌組織的呢？

這個問題好辦，我們先用抗生素把腸道微生物都清除，看看胰腺癌模式小鼠的胰腺裡面會發生什麼變化。

結果，研究人員發現，具有抗癌活性的T細胞增多了，抑制免疫反應的骨髓源抑制細胞減少（MDSC，這傢伙我們之前專門寫過一篇文章介紹過）；再來看看在腫瘤中大量存在的腫瘤相關巨噬細胞（TAM，這貨我們之前也介紹過），抑制免疫反應的M2型TAM變少，負責激活免疫系統的M1型TAM變多。

同時，他們還發現如果用胰腺癌小鼠腸道微生物的無細胞提取液處理免疫細胞，可以抑制免疫細胞的活性，同時促進腫瘤生長的相關因子表達上調。有趣的是，假長雙歧桿菌的無細胞提取液也有同樣的效果。

如此看來，假長雙歧桿菌等促癌細菌耍了一些手段，通過抑制免疫系統活性，打造了一個有利於癌組織的微環境。

George Miller（左）和Deepak Saxena（右）

在胰腺癌中，腸道細菌咋關閉的免疫系統呢？

這時不得不提到前文的模式識別受體了，這個受體存在於免疫細胞表面，為的就是識別病原菌。而與野生型小鼠相比，胰腺癌小鼠的細菌激活了不同的模式識別受體，進一步分析顯示，胰腺癌中巨噬細胞的模式識別受體TLR通路被激活，促使巨噬細胞往抑制免疫系統的類型分化，進而抑制T細胞發動免疫應答的性能，加速腫瘤的形成。

此外，研究人員在實驗過程中驚喜地發現，用抗生素減少胰腺癌患者腸道細菌可使腫瘤內T細胞的PD-1表達上調，如若此時再結合PD-1抗體治療，可以增強腫瘤內T細胞的活性，將PD-1抗體抗癌效果提高3倍。

這對於胰腺癌患者來說無疑是個好消息。

目前，研究人員正計劃在Perlmutter癌症研究中心招募胰腺癌患者，開展抗生素（環丙沙星和甲硝唑）聯合PD-1抗體治療的臨床研究[5]。

期待他們帶來好消息。

參考資料：

[1]. Geller L T, Barzily-Rokni M, Danino T, et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine[J]. Science, 2017, 357(6356): 1156-1160.

[2]. Pushalkar S, Hundeyin M, Daley D, et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression[J]. Cancer discovery, 2018.

[3]. Ibrahim J, Nguyen A H, Rehman A, et al. Dendritic cell populations with different concentrations of lipid regulate tolerance and immunity in mouse and human liver[J]. Gastroenterology, 2012, 143(4): 1061-1072.

[4]. Seifert L, Werba G, Tiwari S, et al. The necrosome promotes pancreatic oncogenesis via CXCL1 and Mincle-induced immune suppression[J]. Nature, 2016, 532(7598): 245.

[5]. http://www.nyu.edu/about/news-publications/news/2018/march/gut-bacteria-determine-speed-of-tumor-growth-in-pancreatic-cance.html

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