梅霞教授：心腎綜合征的診治進展
在2018中國國際心力衰竭大會（CIHFC）暨中國醫師協會心力衰竭專業委員會年會上，來自重慶市人民醫院心內科的梅霞教授為我們帶來了「心腎綜合征的診治進展」的精彩報告。
主要內容
CRS的定義及分型
1型CRS的臨床表現、病生及治療進展
2型CRS的臨床表現、病生及治療進展
小結
CRS的定義
2004年國際上提出心腎綜合征，即充血性心衰並發腎功能惡化且使心衰治療受限
2007年Ronco提出心腎交互關係，即一個器官的急性/慢性病變導致的另一器官的急性/慢性病變
心腎綜合征的分類
1型CRS臨床表現和病理生理
臨床表現：急性心衰癥狀和體征
基礎：血流動力學紊亂——從伴高血壓的急性肺水腫到心源性休克和低血壓
傳統認為低血壓和低心輸出量可激活SNS和RAAS
新的觀點認為靜脈壓和腹內壓增高，致腎靜脈瘀血，其對腎臟的損害可能更重要
循環中細胞因子參與了AKI的發生（與炎症、纖維化有關）
因球管反饋和縮血管物質增加導致腎血管持續收縮，使腎臟對利鈉肽的反應下降，GFR自我調節功能受損
1型CRS的藥物治療
利尿劑
血管擴張劑
正性肌力藥物
其它藥物
利尿劑
由於體循環靜脈壓增高可導致腹內壓增高和腎臟瘀血，因此，對於早期利尿劑和血管擴張劑的應用顯得更重要
利尿劑易導致電解質紊亂、血容量過少，並使神經內分泌激素過度激活
利尿劑劑量、使用頻率和途徑目前均未得到很好的研究。已完成的DOSE-AHF研究對300例ADHF比較大劑量和小劑量速尿的療效
利尿劑抵抗
利尿劑抵抗使心衰患者水、鈉清除更加困難
利尿劑抵抗原因：利尿劑使腎小管鈉流量增加,激活管球反饋機制，激活RAAS和SNS系統，遠端腎小管肥大及鈉重吸收增加；緻密斑釋放腺苷，進球小動脈收縮腎血流量和GFR下降，鈉排泄減少
血管擴張劑
硝酸甘油：小劑量硝酸甘油擴張靜脈，降低心臟充盈和心肌耗氧量，大劑量則降低後負荷及增加心臟搏出量。低血壓和對硝酸鹽耐受制約了其臨床應用
硝普鈉：可擴張動脈和靜脈，對降低前後負荷和肺循環、體循環充血均有作用，對於高血壓患者特別適合。代謝物蓄積對腎功能不全病人有潛在的危害
奈西立肽（Nesiritide）：重組人BNP，可降低ADHF患者心臟前後負荷和肺循環阻力，提高心臟搏出量，有效利尿，快速（3h）緩解急性心衰導致的呼吸困難
目前對於奈西立肽的安全性尚未確定。最近一個涉及超過7000個病人的多中心研究ASCEND-HF對此進行了探討
正性肌力藥物
在極低的心搏出量患者中，正性肌力藥物如多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑製劑可能是需要的，雖然它們可能提高心肌損傷和心律失常的發生率，以及潛在的預後惡化。
OPTIME-CHF研究報告了米力農在ADHF患者中的應用，低血壓和心律失常的發生率高，不能改善死亡率和住院率，因此，推測米力農可能提高缺血性心肌病患者的死亡率。但在腎功能方面的影響沒有報告。
Levosimendan（左西孟旦）——鈣增敏劑，通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性和開放細胞膜上ATP酶敏感的K+通道，在增加心肌收縮力的同時擴張外周血管和冠狀動脈，減輕心臟的前後負荷，迅速改善急性心衰患者癥狀；不增加惡性心律失常的發生率
在小規模的對照研究中發現左西孟旦可使 eGFR在72 小時內提高 45.5% （與多巴酚丁胺對照）。這些結果不能被更大規模的研究SURVIVE所證實。 雖然此葯出現於歐洲心衰治療指南，但不被北美接受，因此，關於它的確切治療作用尚不肯定
本中心的臨床研究
通過本中心心衰患者臨床應用觀察，左西孟旦在1型CRS患者中的優於多巴胺，且在改善心腎功能，特別是腎功能顯著下降的患者優勢明顯。
其它藥物
心衰患者體內血管加壓素增高，加壓素通過與腎集合管V2受體結合促進體內水瀦留，刺激V1受體引起血管收縮。可促進水、鈉排泄，糾正低鈉血症，降低心臟後負荷，甚至可能對心臟肥大產生有利影響
球管反饋機制是通過1型腺苷受體介導，1型腺苷受體拮抗劑可減輕速尿降低GFR的作用，促進利尿。最近研究提示，1型腺苷受體拮抗劑KW-3902可以增加利尿劑抵抗的心衰患者利尿效果，減少袢利尿劑用量，保護腎功能，進一步的臨床試驗正在進行中
2型CRS臨床表現和病理生理
臨床表現：高血壓，漸進性腎功能惡化，利尿劑抵抗
發病機制：RAAS和SNS過度興奮，循環中和器官中炎症介質和心臟應激標誌物增多。由於TGF-β和NF-κB活性增強，導致長時間的ET-1表達上調，使得腎間質纖維化和腎小球硬化加速
臨床處理
治療手段：用藥物和介入緩解癥狀，嚴格液體管理，密切隨訪療效
治療策略常為多葯聯合應用，並密切監測其副作用和調整劑量
2型CRS藥物治療
RAAS 阻斷劑
醛固酮拮抗劑
β-阻斷劑
抗栓治療
貧血治療
他汀
RAAS 阻斷劑
RAAS阻斷劑是治療心衰的基石之一
雖然經典的充血性心衰研究不包括明顯的腎功能下降者，但回顧性分析還是把腎功能下降(eGFR＜60 mL/min/1.73 m2)病人也包括在內。因此，RAAS阻斷劑不論有無CKD的存在，對心衰病人均有效
1、2型CRS用ACEI/ARB受到腎功能和血鉀影響。在2個月內Scr在基線的30%以內可認為具有長期腎臟保護
一般推薦ACEI/ARB應謹慎應用，但對於Scr在基線的30%以內，血鉀在5.0 mEq/L以內不應中斷使用
對於低血容量和低血壓，RAAS阻斷劑應延遲使用
利尿劑和高齡是RAAS阻斷劑應用的高危因素
醛固酮拮抗劑
螺內酯和依普利酮可改善經常規治療EF仍為35%或急性心梗EF40% 患者的發病率和死亡率
因RALES研究的發表，使醛固酮抑製劑聯合ACEI治療心衰得到不斷的關注。因高鉀血症而導致住院率和死亡率增加美國每年由此引發約37,000 住院和 4,200死亡
β-阻斷劑
β阻滯劑能阻斷交感活性，而對腎功能影響是中性的
β阻滯劑對於1型CRS應在血流動力學穩定後才考慮應用
由腎臟排泌的β阻滯劑如阿替洛爾、納多洛爾、索他洛爾，在2型CRS 中應避免應用，因其可能會降低腎功能
美托洛爾對於CKD病人是安全的。卡維地洛在心臟和腎臟病方面有良好的腎臟保護作用
抗栓治療
阿司匹林：潛在影響GFR，但低劑量在腎病應用被認為是安全的。該結論被「First United Kingdom Heart and RenalProtection (UK-HARP-I) study」所證實：每天100mg不會導致GFR的下降，或增加腎臟替代治療的危險，主要出血的危險也沒有增加
氯吡格雷：CURE研究表明用阿司匹林治療的ACS病人中加用氯吡格雷可獲益，但也可降低腎功能。CREDO研究表明，輕中度CKD受試者與腎功能正常患者比較，沒有從中獲益。因此，氯吡格雷在腎功能下降病人中應用的有效性尚不肯定，需要進一步的研究
其它的抗栓劑，如低分子肝素，特別是在ACS中應用可能與出血有關，其劑量要隨腎功能作適當調整
1. Baigent C. et al. First UnitedKingdom Heart and Renal Protection (UK-HARP-I) study:biochemical efficacy and safety of simvastatin and safety of low-dose aspirin in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2005 Mar;45(3):473-84.
2. Lewis BS. Benefit of clopidogrel according to timingof percutaneous coronary intervention inpatients with acute coronary syndromes: further results from the Clopidogrel in Unstable angina toprevent Recurrent Events (CURE) study. Am Heart J. 2005 Dec;150(6):1177-84.
3. Best PJ. The efficacy andsafety of short- and long-term dual antiplatelet therapy in patients with mild or moderate chronickidney disease: results from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) trial. Am HeartJ. 2008 Apr;155(4):687-93.
貧血治療
貧血對心衰和腎功能均有不利影響
ESAs對心臟細胞凋亡、纖維化和炎症反應有益處，因此，心衰病人適合應用ESAs
臨床試驗表明給心衰、CKD、貧血和2型CRS病人用ESAs，可改善心功能，降低左室內徑、BNP
CKD病人用ESAs治療貧血儘管有益，但最近的CHOIR和CREATE以及TREAT研究卻令人失望。這些失望的結果還出現在先前對有心臟病的透析病人研究上，當然，也因此提出要重新設定Hb的目標值
心腎貧血綜合征
2000年以色列Silverberg通過回顧性及干預性臨床試驗發現貧血在心血管疾病及腎臟疾病存在相互影響，相互促進的作用，並正式提出心腎貧血綜合征
CVD和CKD進展過程中都會伴發貧血，且三者相互影響，任何一方都會導致和加重另外一方的進展，三者間存在一個惡性循環，稱之為心腎貧血綜合征
近年研究應用EPO和鐵劑對CRAS有獲益
鐵缺乏是CHF患者死亡和緊急心臟移植的獨立預測因子，鐵有超越紅細胞生成的生理作用，鐵劑的補充被推薦
但有研究提出過量補鐵可使慢性腎衰竭病情加重或死亡率增加；當Hb>13g/dL時繼續補鐵反而是誘發CHF發作的原因，這與過量鐵負荷導致的氧化應激對心肌細胞損傷及心肌間質纖維化有關
他汀類藥物
他汀可降低心血管危險
但透析病人用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的療效受到質疑。最近，Strippoli等人的薈萃分析發現他汀可使CKD患者心血管終點事件下降，雖然全因死亡率沒有改善
有趣的是小樣本研究可見到他汀有腎臟保護作用，降低蛋白尿水平0.73 g/d，GFR沒變化
非藥物性治療
非侵襲性的正壓通氣
心臟再同步化治療
血液凈化治療
非侵襲性的正壓通氣
非侵襲性的正壓通氣可改善氧合作用和氣體交換，提高胸內壓力，提高心輸出量和改善心衰病人的呼吸困難
研究表明持續性或間歇性的正壓通氣與單純氧氣治療相比，可改善病人的呼吸困難、心率、酸中毒和過度通氣
心臟再同步化治療
嚴重心衰，用可植入性裝置使心臟再同步化治療（包括左右心室同步收縮）是可取的。MIRACLE研究對 NYHAIII-IV級患者，這種方法不僅可改善左室功能，而且可改善中度CKD患者的 eGFR
ADHF或心源性休克和急性CRS患者，儘管最大努力的藥物治療，但病情仍持續惡化，可以考慮主動脈內球囊反搏、心室輔助裝置，改善腎灌注和腎功能
血液凈化治療
1974年就提出用血液濾過治療水、鈉瀦留，1979年後逐漸使用超濾治療難治性充血性心衰。隨著血液凈化技術的進步，目前越來越多的人選擇血液凈化技術治療難治性心衰或CRS。
治療CRS的主要血液凈化模式有：IUF、SCUF、CVVH或CVVHD。
血液凈化治療頑固性心衰優點
可克服利尿劑抵抗，快速清除體內多餘水和鈉、糾正心衰癥狀
改善心排量，降低中心靜脈壓及腹內壓，改善腎臟灌注，可能有利於保護腎功能
等滲清除鈉不會激活球管平衡，不會使RAAS和SNS過度激活；
避免利尿劑引起的低血鉀和心律失常
糾正酸中毒、高鉀血症、低鈉血症和氮質血症
有利於提供腸外營養
CVVH還可清除炎症因子及心臟抑制因子，間接改善心、腎功能
近期療效
RAPIDCHF研究表明，20例ADHF中接受單超治療，另外 20例ADHF中接受普通治療，第24小時，液體負平衡4.65vs 2.84 L，第48小時，液體負平衡81.3% vs 43.8%
中期預後
2007年UNLOAD研究，將200例ADHF患者分為超濾組和利尿劑組，首要終點是48 h後體重下降程度，超濾組明顯多於利尿劑組，90 d後患者再住院率、住院天數和急診次數超濾組明顯低於利尿劑組，提示超濾治療至少可改善急性心衰患者中期預後
遠期預後
雖然目前越來越多地把床旁單超應用於藥物治療不敏感且伴有液體負荷的2型 CRS。但迄今尚無更多的臨床試驗回答超濾治療對心衰患者遠期預後有何影響
2012年發表的CARRESS-HF研究觀察單超對ADHF 和1型 CRS患者腎功能的影響
血液凈化治療時機
急性心腎綜合症何時開始腎臟替代治療、採取何種血液凈化治療模式迄今尚無統一的認識。是在患者出現利尿劑抵抗、血肌酐尚未增高時就開始超濾治療，還是要等到合併明確的AKI、伴有血肌酐明顯升高才開始透析？
2008年歐洲心衰指南：對利尿劑抵抗的水負荷過多患者、合併低鈉血症或腎衰竭患者，可考慮超濾或透析治療
2005年美國心衰指南：如果腎衰竭程度較嚴重，或對常規治療抵抗的水腫，需要採取超濾或血液濾過等治療充分清除體內水分，這些治療可能對患者有益並恢復對利尿劑的敏感性
2007年加拿大心衰建議：對高度選擇的患者可採用間斷緩慢CVVH，並需要腎臟科醫師或熟悉超濾治療的醫師會診，在能夠嚴密觀察病情的病房進行
結語
心腎綜合征的診治應多科合作，基礎知識共識，進展信息相互滲透，新技術新療法整合應用。
腎科醫生和血液凈化手段在心腎綜合征的診治方面大有作為！
專家簡介
梅霞
重慶市人民醫院心內科
1982年畢業於四川瀘州醫學院醫學系，大學本科、學士學位。現任重慶市中山醫院副院長兼心內科主任、主任醫師，重慶醫科大學碩士研究生導師。中華醫學會重慶分會心血管病專委會副主任委員、中國生物醫學工程學會重慶分會副理事長、任重慶市政協委員、常委。從事內科和心內科臨床工作30餘年，具有豐富的臨床經驗，擅長各種先天性和後天性心臟病的診斷治療，特別在高血壓病、冠心病、心力衰竭及心律失常的治療方面有獨到見解。80年代初開始從事心臟介入性診斷治療，90年代初開始從事冠脈造影術、心臟射頻消融術、球囊瓣膜擴張術，是重慶市較早從事心臟介入的女醫師。主持參與國家級攻關課題三項，主持參與國際多中心合作項目一項，發表學術論文40多篇。榮獲全國醫師協會先進個人、重慶市抗非先進個人、重慶市十佳女醫師、重慶市優秀政協委員等稱號。
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