臨床研究：《隨訪觀察——主病灶切除的胸腔內播散腺癌或鱗癌患者的可選治療策略》及特約述評
來源：中國肺癌雜誌2 0 1 8年4月第21卷第4期
臨床研究
隨訪觀察——主病灶切除的胸腔內播散腺癌或鱗癌患者的可選治療策略
陳英，李巍，唐文芳，楊學寧，鍾文昭
【摘要】背景與目的 手術非晚期期患者治療的標準治療，但是大量的回顧性研究顯示胸腔內播散型肺癌接 受主病灶切除後獲益明顯。非標準治療之後患者該選擇何種治療策略？本研究通過回顧性數據去探究接受了主病 灶切除的胸腔內播散型肺癌患者接下來何總治療方式更優。方法 回顧性收集早期肺腺癌或肺鱗癌且複發模式為胸腔內播散型患者；或擬行肺癌根治術，但術中胸腔探查發現胸腔內播散，接受主病灶切除的肺腺癌或肺鱗癌患者的一般資料、病理、淋巴結狀態、基因突變狀態、初始治療方式等，隨訪至進展、死亡或失訪，記錄患者無進展生存時間、總生存時間、從確診到開始治療的時間。通過Kaplan-Meier繪製生存曲線，Log-rank檢驗比較組間生存差異，Cox比例回歸風險模型分析無進展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）相關預後因子。結果 研究共納入141例患者，70例r-M1a和71例s-M1a1患者。化療組、靶向組、隨訪觀察組患者中位PFS分 別是 14.7個月、41.0個月和31.0個月（95%CI: 19.01-26.01; P
【關鍵詞】腺癌；鱗癌；胸腔內播散；隨訪觀察
肺癌是一種高度異質性[1]，並且預後相對較差的一 種腫瘤性疾病[2]。遠處器官的轉移是是導致肺癌相關死亡的最主要原因[3-5]。呼吸系統轉移在所有系統轉移中居於第四位，約佔所有肺癌轉移的18%，占肺腺癌轉移 的22%[6]。非小細胞肺癌中胸膜轉移的發生率在1%-7%， 其中胸膜轉移合併其他部位轉移的發生率高達10%[7,8]。 晚期肺癌被認為是一種全身性疾病，治療方式以系統治 療為主。當前晚期非小細胞肺癌標準一線治療方式主要 有化療、靶向和免疫治療，治療方式的選擇主要取決於基因狀態和PD-L1表達或腫瘤突變負荷等。根據國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）第八版TNM分期，胸腔內播散型肺癌（M1a）的中位生存時間只有11.5個月。手術被認為是IV 期肺癌患者的禁忌證，但是一系列回顧性研究的結果顯 示接受了主病灶切除的胸腔內播散非小細胞肺癌患者的中位生存時間在13個月-64個月[9-16]，最短的中位生存時間也長於11.5個月。Xu等[17]的一項meta分析的結果同樣也顯示，胸腔內播散型肺癌患者能從主病灶切除的手術中 獲益。非適應症手術治療沒有縮短胸腔內播散型非小細 胞肺癌患者的生存時間，反而延長了患者的生存。但是根據目前的指南[18]，手術仍為非標準治療。那麼接受了 非標準手術治療的胸腔內播散的非小細胞肺癌患者接下 來該採用何種治療方式？臨床上治療治療因醫生而異。 鱗癌和腺癌是非小細胞肺癌最常見的病理類型，因此，本研究通過回顧性數據數據嘗試去探索主病灶切除的胸 腔內播散的腺癌和鱗癌患者接下來最佳的治療方式。
1 資料與方法
回顧性連續搜集2009年-2012年在廣東省人民醫院 接受肺癌根治術的Ia期-IIIa期腺癌和鱗癌患者並且複發模式為胸腔內播散（r-M1a），排除合併其他部位轉移 患，排除5年內發生其他部位惡性腫瘤者，r-M1a組共納入患者70例。連續性搜集2009年到2016年術前臨床診斷為Ia期-IIIa期可手術的腺癌和鱗癌患者，擬行肺癌根治術，但術中探查意外發現胸腔內播散（s-M1a），並且胸腔內播散經術中冰凍和術後石蠟病理證實，後患者接受主病灶切除。主病灶切除方式包括，限制性切除和擴大切除，限制性切除包括楔形切除和肺段切除，擴大切除包括肺葉切除和全肺切除。排除胸腔探查術患者，排除排除5年內發生其他部位惡性腫瘤患者，共納入s-M1a患 者71例。患者的治療方式會在患者或家屬充分知情同意的前提下，根據患者的基因狀態、一般狀態評分、肺功 能狀態等，由經驗豐富的肺腫瘤專科醫生推薦，患者及家屬根據自身意願選擇相應的治療方式。本研究僅納入 初始治療方式為化療、靶向和隨訪觀察的患者，剔除僅 接受局部治療患者，其中局部治療包括，胸腔內灌注化療、消融、放療、多次手術切除轉移灶等。根據初始治療方式的不同，所有患者可以分為化療組、靶向組和隨訪觀察組。患者在確診M1a後3個月內未接受任何抗腫瘤治療且疾病未進展的患者納入到隨訪觀察組，不管3個月後患者是否其他的抗腫瘤治療；患者在確診M1a後的3個月內一線治療為化療者納入到化療組；同樣，一線治療 為靶向治療者，納入到靶向治療組。
所有患者建議門診規律隨訪。確診前2年，建議每 2個月-3個月複查一次胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）和血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）；2年後每3個月-6個月複診一次。但患者 有任何肺癌相關癥狀應立即就診，根據情況行腦CT或 磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission tomographycomputed tomography, PET-CT）、支氣管鏡、淋巴結活檢等其他相關檢查。
搜集患者的一般臨床資料、病理、基因狀態和治療方式，包括性別、年齡、吸煙狀態、一般狀態評分 （performance status, PS），淋巴結轉移情況、表皮生長 因子受體（epithelial growth factor receptor, EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排情況、確診時癥狀有無、初始治療方式、手術方式等。通 過 Pearson Chi-Square檢驗、Fisher精確概率法比較不同治療組間患者差異。總生存時間（overall survival, OS）定 義為從診斷到因為任何原因導致的死亡或者失訪的時間長度；無進展生存期（progression-free survival, PFS）為從診斷到第一次影像明確記錄的進展、死亡或失訪的時間 段。無治療間歇期（time to treatment interval, TTI）是指未在患者從確診到接受抗腫瘤的時間期。通過Kaplan-Meier 繪製生存曲線，Log-rank檢驗比較不同治療方式組間生存差異，Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。所有的結果以風險比（hazard ratio, HR）和95%CI呈現。雙側檢驗且P
2 結果
本研究共納入141例患者，r-M1a組70例，s-M1a組 71例，按照初始治療方式可以分為化療組、靶向組和 隨訪觀察組，納入患者例數分別為57例、24例和60例。 患者基線特徵如表1所示。其中男性79例（56.0%），女 性62例（44.0%），平均年齡為56.7（23-81）歲。38例 （27.0%）患者既往有吸煙史，其餘均為非吸煙者。所 有患者的一般狀態評分均為0或1分。大部分（92.9%） 為肺腺癌患者，僅有10例（7.1%）為鱗癌患者。53.2% 的患者淋巴結狀態為N0，其次分別為N2（31.9%）、 N1（12.8%）和N3（2.1%）。EGFR突變患者共77例（54.6%），其中隨訪觀察組有最高比例（22.7%）的 EGFR突變患者。大部分患者的ALK重排為野生型，佔比 約64.5%，還有34.0%的患者無ALK檢測數據。僅有20.6% 的患者在確診時存在肺癌相關的癥狀。化療組、靶向組、隨訪觀察組除年齡和組別外，其他患者基線特徵差異均無統計學意義。
所有患者平均隨訪時長44.4（1.4-130.8）個月。 r-M1a和s-M1a同屬胸腔內播散型肺癌，生存分析顯示 r-M1a和s-M1a組患者的中位PFS和OS分別是27.5個月 vs 21.9個月（P=0.134）和32.6個月 vs 45.7個月（P=0.154）， 差異均無統計學意義。化療組、靶向組、隨訪觀察組患 者中位PFS分別是 14.7個月、41.0個月和31.0個月（95%CI: 19.01-26.01; P
3 討論
晚期非小細胞肺癌被認為是一種全身性疾病，治療 方式以系統治療為主。上個世紀末抗腫瘤治療仍以化療 為主，直到1988年和2007年EGFR和ALK靶點才相繼在肺 癌治療領域被發現[19,20]。靶向藥物更優的藥物療效更生 活質量改善方面明顯優於化療，這使得傳統的鉑類為基 礎的雙葯細胞毒藥物化療逐漸轉向針對特定靶點的靶向 治療。但是，對於無驅動基因突變的患者，化療仍是其 首選治療方式。該研究所納入的患者的一線治療方式均 為三代鉑類為基礎的雙葯化療，一代EGFR酪氨酸激酶抑 製劑（EGFR-TKI）——厄洛替尼（erlotinib）,吉非替尼 （gefitinib）和埃克替尼（icotinib）或ALK酪氨酸激酶抑 製劑（ALK-TKI）——克唑替尼（crizotinib）。Martin F. Dietrich教授的一篇綜述顯示接受一線鉑類為基礎的雙葯化療的患者PFS和OS分別為2.8個月-6.7個月和7.4個月-13.9個月[21]。EGFR敏感突變患者一線治療為EGFR-TKI，患 者的中位PFS和OS大致波動在8.0個月-13.1個月和19.3個 月-35.5個月[22-29]。PROFILE 1014[30]、PROFILE 1029[31]和 J-ALEX[32]研究結果顯示ALK重排患者一線克唑替尼治 療，患者的中位PFS約為10.2個月-11.1個月。根據第8版 世界肺癌協會TNM的分期的數據顯示M1a患者的中位生 存時間為11.5個月[2]。大量的回顧性數據顯示接受主病 灶切除的胸腔內播散非小細胞肺癌中位生存時間在13個 月-64個月[9-16]。但是非標準手術治療後，患者該採用何種治療方式達到獲益最大化，目前尚無這方面的研究。
該研究的M1a的鱗癌和腺癌患者的中位PFS和OS分 別為22.5個月和38.9個月，顯著長於11.5個月。這個既往 的研究結果是想似的，非適應症手術並沒有縮短M1a患 者的生存時間。靶向和隨訪觀察組患者的的PFS顯著長於化療組的14.7個月，靶向組和隨訪觀察組的PFS雖然 存在數據上10個月的差異，但是差異沒有統計學意義。 三組的中位OS差異無統計學意義。這說明初始治療采 用隨訪觀察的策略也是可行的，並不會縮短患者的生存時間。進一步的分析顯示，TTI≥3個月組患者的中位PFS 是TTI
綜上所述，隨訪觀察不會縮短胸腔內播散的肺腺癌和鱗癌患者的生存時間，甚至在一定程度上可以延長這 類患者的無進展生存，因此隨訪觀察胸腔內播散的肺腺癌和鱗癌患者是一種可選的治療策略。
特約述評
鼓勵對罕見病例的多中心回顧研究
王俊，楊帆
北京大學人民醫院
（王俊）
系統治療是晚期非小細胞肺癌的標準治療模式，但 對於手術中意外發現或懷疑胸腔內播散的患者，當主病值得我們關注。
一般而言，新的臨床治療理念需要高質量的臨床證據來支持，而這種高質量的臨床證據往往來自隨機對照研究。但由於成本高、時間長、入組難等種種困難， 實際臨床工作中來自隨機對照研究的證據非常有限。基於回顧性資料庫的研究雖然存在偏倚，但覆蓋了更大的受試人群，能夠根據患者的實際病情和意願選擇治療措施，更貼近現實臨床，且可行性高，因此獲得了臨床醫 生的青睞，成為替代隨機對照研究的補救措施。目前國外的大資料庫相對成熟，能夠收集全國分布的多個臨床中心的資料開展大數據研究。而國內缺少多中心大資料庫，研究資料多來源於單個或少數臨床中心。這項研究 回顧了單個中心超過百例的珍貴臨床資料，十分難得。 如果能夠聯合國內多個中心，擴大樣本量，結果會更有說服力，從而在缺少隨機對照研究的背景下，為制定晚 期肺癌局部治療策略提供較高質量證據。
值得注意的是，對於此類研究的數據分析和結果解釋，我們應該考慮到回顧性研究固有的數據偏倚。對此文而言，分析r-M1a和s-M1a的PFS和OS時，應注意二組患者在診斷M1a時，其自然病程是否處於相同階段。不難推測，術後複發的M1a患者多為隨訪中發現胸水進而診 斷，而術中意外發現者則多無胸水，s-M1a組相比r-M1a 組，處於自然病程中相對較早的階段。所以s-M1a組相比 r-M1a組患者的PFS更短，但OS反而更長，延長的時間可 能為胸膜種植到出現胸水的進展時間，即領先時間偏倚 （lead-time bias）。在比較主病灶切除術後化療、靶向和隨訪觀察三種治療模式時，術後3個月內疾病未進展的患者與術後3個月內出現疾病進展的患者相比，可能其腫瘤本身較為惰性，或腫瘤負荷較少，因此即使不治療也可以獲得較長的PFS。建議作者在數據統計分析時，增加 胸水、胸膜結節數量等可能與腫瘤病程或腫瘤負荷相關的變數，減少混雜因素的影響，並在結果解釋中增加對偏倚的討論。
特約述評
針對胸腔內播散的IVa期肺癌患者，外科手術是否還有用武之地？
劉宏旭，張晨雷
中國醫科大學腫瘤醫院，遼寧省腫瘤醫院胸外科
（劉宏旭）
本期發表了一篇很有趣的文章，廣東省人民醫院陳英等的論著"隨訪觀察—主病灶切除的胸腔內播散腺癌或 鱗癌患者的可選治療策略"。回顧性分析了141例早期肺 腺癌或肺鱗癌且複發模式為胸腔內播散型患者；或擬行肺癌根治術，但術中胸腔探查發現胸腔內播散，接受主 病灶切除的肺腺癌或肺鱗癌患者的資料。研究發現了肺癌治療中非常有趣的現象：隨訪觀察（即起始治療在發 現M1a 3個月後啟動）不會縮短局限於胸腔內IVa期患者的生存時間。另外，本研究中IVa期患者的中位生存時間（OS）為3年-3.5年，要明顯好於以往的大多數研究結果。
這是一項非常好的回顧性研究，當然也存在一些 需要探討和爭論的環節。（1）文中的隨訪觀察組用詞是否準確？文中定義為確診胸膜轉移後3個月內的不治療，而非絕對的不治療；這與常用單純地隨訪觀察是不 同的概念。（2）靶向治療組的PFS很可能要優於隨訪觀 察組，儘管無統計學差異。因為數據顯示PFS已經延長 了10個月，但因樣本量小，靶向治療組只有24例，而隨 訪觀察組60例，達不到統計效力，但不能說是兩組間的 疾病進展情況一定沒有差異，而且提示靶向治療可能會 推遲疾病的進展時間。（3） 隨訪觀察組3個月後的後續 治療沒有具體交代，但文中顯示此組有最高比例的EGFR 突變（22.7%）。故推測很可能會有靶向治療的採用，所以治療效果不錯。而化療組的突變率較高（18.4%），因此可以解釋為什麼本研究的化療組效果差。針對此類患者的化療，研究表明中位OS約10個月。（4） 本文的出現治療的特殊結果，可能與EGFR的狀態與治療方式不準確有關。推測原因：可能由於最初研究納入的人群時， 未能全面系統開展靶向檢測有關（收集的病例始於2009 年）；因為是IVa期的患者，臨床上國內此類患者有太多 的自主選擇權，導致了採用方案的非計劃性和隨機性。 （5） 針對此研究隨訪觀察的現象，患者生存不會縮短的原因是什麼？大家會非常感興趣，但作者沒有詳細闡 述。（6）對於早期肺癌的術後患者，TTI的統計時間可 能會不準確。因為術後2年後患者的複查間期一般為6個 月，而這段時間內發生的胸膜轉移，如何判定準確的轉移時間有一定的難度，況且有一些當時已經發現有新增 孤立小結節的出現，但無法立刻確定性質，而需要動態 觀察。（7）TTI3個月患者中，儘管PFS和OS無統計學差異，但存在的趨勢顯示，繼續隨訪觀察組的OS是明顯短於化療和靶向治療組的。這與大多數的臨床實踐是相符的，針對此類晚期患者，治療啟動的越晚預後會越差。但與本研究的結論有些相悖，不知作者如何評價。
我在此提出些淺薄的意見，供讀者參考和討論。祝賀此項有意義的研究，並感謝作者們的努力。
關於寡轉移，目前尚缺乏一致性的概念，但通常認 為3個-5個轉移病灶是寡轉移。以往認為，胸腔內播散的 IVa期患者，保守治療的5年生存率僅是4%-6%，不是外 科手術的指征。而近幾年，越來越多的證據顯示，針對 有選擇的、部分寡轉移患者或是術中意外發現的胸膜轉移，手術的介入(切除原發灶和其它主要病灶)可使患者的5年生存率達到30%-50%[1,2]。而針對胸膜寡轉移但無大量胸水的患者，有日本學者提出更為激進的手術方式，進行胸膜外全肺切除，5年生存率可達到22%-61%[3]。需要注意的是，療效與淋巴結N分期呈負相關，所以一定要在手術前做淋巴結的準確病理評估。切除主要病灶的姑息手術，是患者個體化、多學科治療中的一部分，是分子靶向治療、化療和免疫治療的有力補充。因此，針對部分選擇的、有寡轉移的肺癌患者，積極的手術干預可能會明顯延長患者的PFS和OS。
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