什麼？帕金森病的病因也許壓根不在大腦里？

葯明康德/報道

帕金森病 (Parkinson』s disease, PD)是一種神經退行性疾病。患者大腦中運動中樞的神經元逐步死亡，導致震顫和運動能力的喪失。因為PD患者的大腦神經元出現死亡，而且在大腦周圍存在著血腦屏障來防止病原體侵入大腦，因此通常人們認為PD發病的源頭是大腦中出現的某種異常。但是日前美國聖猶大兒童研究醫院 (St. Jude Children Research Hospital) 的最新研究表明，觸發PD病理過程的最初原因可能不在大腦中，而是藏在外周免疫系統對普通感染的免疫反應之中。這項研究發表在《Brain》科學期刊上。

▲我們對許多大腦疾病的認識還很不足（圖片來源：Pixabay）

PD的發病機理雖然還不是很清楚，但是已有研究表明有很多基因突變會提高攜帶者的PD患病風險。其中在LRRK2基因上的突變是遺傳性PD中最常見的原因，在40% 的北非阿拉伯後裔和18%的德系猶太人後裔PD患者中會發現這個基因上的突變。但是，攜帶LRRK2基因突變本身並不足以導致PD的發生。

「我們知道如果雙胞胎同時攜帶著LRRK2基因突變，他們並不見得一定會患上 PD, 」 這篇論文的第一作者，聖猶達兒童研究醫院的博士後 Elena Kozina博士說：「他們還需要一個觸發事件。」

▲流感可能會增加帕金森病的患病風險（圖片來源：Pixabay）

這項研究的負責人，聖猶達兒童研究醫院發育神經生物學系的教授Richard Smeyne博士以前的研究表明，得過流感可能會增加PD的患病風險。基於這個結果，Smeyne博士決定研究觸發PD發病的原因是否與感染相關。

當細菌感染人體時，人體的免疫系統會識別入侵的外來病原體並且產生對抗感染的免疫反應。免疫系統識別外來細菌的方法之一是通過識別構成細菌細胞壁的脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 。LPS雖然能夠激活外周的免疫細胞，但是它本身無法穿過血腦屏障進入大腦，而且激活的免疫細胞也不會遷移到大腦中。表面上看來LPS似乎不會直接對大腦產生什麼影響。

▲系統性炎症會引起突變小鼠的神經元死亡（圖片來源：《Brain》）

但是當研究人員將LPS注射到表達人體LRRK2突變基因的小鼠中後，他們發現這些小鼠的免疫反應演變成了一場「細胞因子風暴」。在這些小鼠中導致炎症反應的細胞因子水平是對LPS正常反應的3~5倍。這些引發炎症的細胞因子是由攜帶LRRK2突變基因的T和B免疫細胞分泌的。雖然LPS本身不能穿過血腦屏障，但是研究人員發現超高水平的細胞因子能夠進入大腦，並且導致大腦中的小膠質細胞發生病理性激活。

「以前我們知道大腦中的小膠質細胞能夠導致炎症的發生，而且在PD患者中，炎症最終會毀壞大腦中負責運動的腦區，」 Smeyne 博士說：「但是我們不是很清楚常見的遺傳突變在這個過程中的作用，或者突變是如何影響小膠質細胞功能的。」 這項研究的發現將LRRK2基因突變和小膠質細胞的病理激活通過外周免疫系統對感染的異常反應聯繫了起來。

「雖然我們需要進行更多的實驗來檢驗這一聯繫，同時需要驗證這一結果在人類中是否同樣存在，但是這一發現為我們揭示了一種思考這些基因突變如何導致PD的新視角，」 Smeyne博士說：「 雖然我們不能讓人們一生服用免疫抑製劑的方法來預防PD，但是如果這一機製得到確認，我們可能發現其它方法在維護人體對感染的免疫反應的同時降低患上PD的可能性。」

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