微生物感染導致阿爾茨海默病？

最新 04-01

每周五下午，波士頓麻省總醫院的神經科醫生羅伯特·莫爾（Robert Moir）都會沉迷於他的「玩耍時間」。但他既不是去健身房，也不是去酒吧，而是拿著一瓶啤酒在電腦前坐下，瀏覽PubMed（美國國家醫學圖書館的生命科學期刊研究摘要資料庫）。莫爾在PubMed上四處尋找隱藏的傑作：那些為他提供新視角的研究，或者引導他走向新方向的研究。2007年5月11日，喝著啤酒的莫爾，偶然發現了一組即將改變他職業生涯的研究報告。

莫爾研究阿爾茨海默病，更具體地說，他研究的是β-澱粉樣蛋白，這種蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中聚集成大而粗糙的斑塊。根據目前流行的β-澱粉樣蛋白假說，大腦中β-澱粉樣蛋白的積累會直接導致阿爾茨海默症——它激發了神經元內tau蛋白（阿爾茨海默病的主要標記）的纏結和累積，導致細胞死亡，最終致人痴呆。大多數科學家認為，β-澱粉樣蛋白斑塊沒有什麼好處，只會造成毀滅性的生物事故。

β-澱粉樣蛋白（左）和tau蛋白（右）

圖片來源：NIH National Institute on Aging

在那個決定性的一天，莫爾發現了挑戰這一觀點的研究。他偶然發現一系列關於LL-37的論文，LL-37是一種抗菌肽，在機體抵抗入侵病原體的快速防禦中起著至關重要的作用。莫爾回憶道：「我立即被LL-37與β-澱粉樣蛋白的基因序列不同，但作用非常相似震驚到了。」他開始編纂一份長達四頁，有關這兩種蛋白共有分子特徵的清單。莫爾的發現指向了一個激進的想法：β-澱粉樣蛋白，就像關鍵的免疫肽一樣，是防禦大腦走向阿爾茨海默病的一部分。

莫爾和他的同事此後發表了一系列研究報告，最新一篇發表在2016年3月刊的《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上，表明β-澱粉樣蛋白是大腦中一種有效的抗病原體分子。他們的報告指出，小鼠的大腦在感染β-澱粉樣蛋白後的數小時內積累澱粉樣斑塊，這些斑塊有助於它們活得更久。他們還在實驗室直接觀察到了殺死病原體的β-澱粉樣蛋白。

而他們的發現也為處於爭議中心的「病原體假說」添磚加瓦，此假說幾十年來一直吸引著一小批研究人員。病原體假說認為微生物在阿爾茨海默病中起著重要作用，而β-澱粉樣斑塊實際上如同機體對抗微生物的士兵，雖然這場戰鬥最終陷入混亂，導致大量腦細胞死亡。2015年，澳大利亞的研究人員在一篇對25項已發表的研究進行的元分析中指出，受某些類型細菌感染的人患阿爾茨海默病的可能性高出10倍。同時，2016年3月，33名國際研究人員在《阿爾茨海默病雜誌》（Journal of Alzheimer』s Disease）上共同簽署了一篇社論，呼籲其他人認真考慮阿爾茨海默病的根源來自細菌感染。

雖然學界仍然認為病原體假說牽強附會——這的確是一種可能，然而支持這個假說的相關實驗樣本太小。這種說法可能沒錯，不過研究人員試圖突破主流觀點時面臨的障礙，以及說服反對者所需的舉證責任也值得深思。大腦研究有著巨大的技術局限：科學家們不能撬開活人的頭顱做實驗，而在那裡尋找微生物就更難了，因為大多數病原體隱藏在細胞內部，有時還會嵌入基因組中。即使科學家們找到可靠方法來研究病原體假設，他們也不一定能獲得資金支持；就算獲得了資助做實驗，他們也很難把發現公開發表。例如，莫爾那篇發表於2016年的論文被接收之前，連續六次未審查便被拒絕了。「這太殘忍了，」莫爾回憶道。

更為複雜的問題在於，如果細菌感染和阿爾茨海默病之間確實存在關聯，那麼這種關聯幾乎肯定會是複雜的，由多因素構成。微生物可能只是開始，往後還有涉及基因、炎症以及環境影響的一連串因素，這使得這一觀點更難得到驗證，也更容易產生誤解。

雖然病原體假說是否有價值仍然存疑，但至關重要的是，要把這一理論的弱點從科學的局限性和那些急於否定它的人的偏見中分離出來。

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神經元內tau蛋白纏結和累積，β-澱粉樣蛋白形成斑塊。

圖片來源：NIH National Institute on Aging

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感染可以侵入大腦並影響認知的觀念既不新鮮也未被證實。1911年，阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）發現梅毒性痴呆患者和阿爾茨海默病患者的大腦有相似之處。如果梅毒在體內感染超過10年，一種螺旋形細菌會侵入並損害大腦，引發澱粉樣斑塊的形成，誘發痴呆。單純皰疹病毒性腦炎，是一種罕見的由單純皰疹病毒-1型（HSV-1，引起唇皰疹的病毒）引發的併發症，可以導致腦損傷；蜱傳萊姆病可引起記憶喪失和腦炎症；隨著時間的推移，人類免疫缺陷病毒（HIV）也會導致痴呆；還有寨卡病毒，這種由蚊子傳播的病毒可以侵入發育中的大腦，限制它的大小和發育。

科學家們研究得越多，就越發現大腦——這個歷史上曾被認為是受血腦屏障保護的無菌器官，經常被微生物滲透。微生物以多種方式進入大腦：單純皰疹病毒-1型會感染眼睛的角膜，然後侵入三叉神經中的細胞，經由三叉神經傳到大腦。艾滋病病毒採用類似「特洛伊木馬」似的進攻——先在血液中感染免疫細胞，然後進入大腦。弓形蟲已經感染了近四分之一的美國人口，它通過內皮細胞潛入大腦。一些口腔細菌——那些與蛀牙和牙齦炎有關的細菌——則通過嗅球潛入大腦，嗅球是大腦附近一個神經高度發達的區域。

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然而這些研究並不能證明細菌感染會引發阿爾茨海默病，它們只是暗示兩者相互關聯。

病理學家艾倫·麥克唐納（Alan MacDonald）首次記錄了阿爾茨海默病患者大腦中的微生物。他的祖父患有阿爾茨海默病，祖父的去世激發了他研究阿爾茨海默病的興趣。1986年，當時在長島南安普敦醫院的麥克唐納在給《美國醫學協會雜誌》（Journal of the American Medical Association）編輯的一封信中描述，他在兩名阿爾茨海默病患者的大腦中發現導致萊姆病的細菌。後來他從其他幾個阿爾茨海默病患者的大腦中培養出了萊姆病活菌。7年後的1993年，瑞士洛桑大學的神經病學家和神經病理學家朱迪絲·米庫洛絲（Judith Miklossy）從14名阿爾茨海默病患者的大腦中分離出了萊姆病細菌，但在13名非阿爾茨海默病患者的大腦中未找到同樣的細菌。

肺炎衣原體能引起肺炎，是另一種與阿爾茨海默病有關的病原體。大多數感染這種細菌的人會發展成慢性潛伏感染，而這些微生物通常會在細胞內潛伏數年。儘管他們的發現無法被研究重複，費城骨科醫學院老年慢性疾病中心主任布賴恩·巴林（Brian Balin）和他的同事在19個阿爾茨海默病患者的17個中發現了肺炎衣原體基因，但在19個非患病大腦中只發現了1個攜帶此基因。與此同時，英國曼徹斯特大學的神經生物學家露絲·伊扎克（Ruth Itzhaki）和她的同事們已經研究單純皰疹病毒-1型（HSV-1）與阿爾茨海默病之間的關係超過20年。研究表明，如果一個人的大腦中含有單純皰疹病毒-1型（HSV-1）和載脂蛋白E4（APOE4）基因變體，那麼他患阿爾茨海默病的風險就會高出12倍，此外，這種基因變體還會增強病毒在大腦中的感染能力。研究人員還發現，阿爾茨海默病患者大腦的神經元內部潛伏著真菌。

這些研究並不能證明感染會導致阿爾茨海默病，它們只是暗示兩者相互關聯。例如，阿爾茨海默病患者可能特別容易受到感染，這樣因果關係就不成立了。然而，一些研究的確表明感染在前。莫爾的研究表明，只有在受到沙門氏菌感染後，β-澱粉樣斑塊才會在小鼠大腦中積聚；2014年巴林和他的同事用肺炎衣原體感染小鼠時，也得到了相同的結果。其他研究報告稱，單純皰疹病毒-1型會周期性地從潛伏狀態出現，而血液中含有最近重新激活的這種病毒抗體的人，相比沒有這種抗體的人在許多年後患阿爾茨海默病的可能性高出一倍。

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病原體假說的大多數支持者並不認為僅僅感染就可導致阿爾茨海默病，也不認為阿爾茨海默病可以像感冒一樣「感染」。相反，他們認為感染（可能是多種不同類型）會引發一連串事件，隨著時間的推移，最終導致疾病。哥倫比亞大學感染和免疫轉化研究中心的主任麥迪·霍尼格（Mady Hornig）說：「這些微生物本身可能不是具體病因，而是疾病退化過程的促成因素。」

退化過程也許是這樣開始的：大腦受到損傷或感染，再由積累β-澱粉樣蛋白斑塊來修復問題。β-澱粉樣蛋白可能具有保護作用的想法，最早由澳大利亞神經病學家斯蒂芬·羅賓遜（Stephen Robinso）和格蘭達·畢曉普（Glenda Bishop）在2002年的一篇論文中提出。他們指出，在嚴重的腦損傷後，澱粉樣斑塊會累積。（其實在過去的4億年中，β-澱粉樣蛋白也沒有多大變化，並且在多數脊椎動物中發現，這進一步支持了β-澱粉樣蛋白具有重要作用的觀點。）莫爾於2016年發表在《科學轉化醫學》雜誌上的研究表明，實際上，β-澱粉樣蛋白通過將自身附著在病原體上，然後形成包裹和截留微生物的原纖維，從而保護大腦免受微生物的侵害。莫爾和他的同事在注射沙門氏菌數小時後的小鼠大腦中，發現了廣泛分布的β-澱粉樣斑塊。

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血腦屏障隨年齡增長而變得更易滲透，也許在年歲已高時，微生物將更容易穿透它。

感染之後，隨著β-澱粉樣斑塊積累足夠多時，它們也會成為問題。莫爾解釋說：「病原體死後很久，澱粉樣斑塊仍然存在，並導致一系列炎症。」正如他的同事在2014年發表於《自然》的一篇論文中所指出的那樣，澱粉樣斑塊會導致tau纏結，而tau纏結將直接殺死神經元。同時，斑塊也提醒小膠質細胞這個大腦的免疫監督者，有什麼東西出了問題；然後小膠質細胞則會進入進攻模式，釋放免疫化學物質和活性氧物質來殺死微生物，但它們也會損傷神經元。麻省總醫院遺傳和衰老研究部主任魯道夫·坦齊（Rudolph Tanzi）解釋說：「正是這種友好的提醒可能會導致更多的神經元死亡。」

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此外，一些研究人員認為，大腦以外的感染也有影響阿爾茨海默病的風險。英國南安普敦大學的神經病理學專家V·休·派瑞（V Hugh Perry）說：「大腦中有一些迴路，會被系統性感染激發，系統性感染不是通過感染進入大腦，而是通過多種不同的途徑與大腦進行溝通。」一些微生物可能會觸發大腦外免疫分子的激活，然後進入大腦，對其產生影響；另一些可能會導致身體產生自我攻擊抗體，損害腦細胞。2015年發表在《歐洲神經病學雜誌》（European Journal of Neurology）上的一項研究發現，具有抵抗常見系統性感染抗體的人患阿爾茨海默病的風險的確更高。

但即使阿爾茨海默病最初是由某種感染引發的，疾病風險無疑也由其他因素決定。首先，年齡是很重要的一個因素：大多數人在65歲以後才會發病。研究表明，隨著年齡的增長，血腦屏障變得更易滲透，也許在年歲已高時，微生物將更容易穿透它。隨著年齡的增長，小膠質細胞也變得越來越活躍，使炎症反應變得更加強烈和危險。其次，基因也起著至關重要的作用；阿爾茨海默病的一些早期發病形式僅由罕見的基因突變引起，而其他基因變異可使大腦更容易受到感染的影響，使感染的炎症反應更具破壞性，或者如載脂蛋白E4（APOE4）一樣，影響病原體進入大腦的能力。即使感染確實在阿爾茨海默病中起著因果作用，一個人的患病風險也會受到其他因素影響，這使得整個過程更破朔迷離。

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對病原體假說的研究已有二十餘年，但在阿爾茨海默病學界卻鮮有討論。2016年，在《神經化學雜誌》（Journal of Neurochemistry）60周年特刊上的一篇論文中，研究人員討論了關於阿爾茨海默病病因的六個假說（這些假說與目前流行的澱粉樣級聯模型相競爭），但病原體假說不包括在其中。當然，病原體假說只有有限的間接證據支持，而澱粉樣蛋白級聯假說卻有一些令人信服的直接證據。

澱粉樣蛋白級聯假說誕生於1992年，發現β-澱粉樣蛋白前體（以下簡稱APP）的突變導致早發性阿爾茨海默病。患有唐氏綜合征的人有三個製造APP的基因拷貝，他們特別容易患早發性疾病。這些發現表明，當身體的基因指令告訴它製造額外的β-澱粉樣蛋白時，阿爾茨海默病隨之而來。但大多數阿爾茨海默病患者並沒有這種遺傳性的早發性疾病。大多數人患有所謂的「散發性」阿爾茨海默症，這種病通常發生在晚年，與早發性完全不同。

根據澱粉樣蛋白級聯假說，大腦中的β-澱粉樣蛋白斑塊的積累是散發性阿爾茨海默病的主要原因。根據這個定義，大腦中滿是斑塊的人應該患有阿爾茨海默症。但結果往往不是這樣：驗屍結果標明，1/4到1/3的非阿爾茨海默病患者的大腦中也充滿澱粉樣斑塊。

有趣的是，小膠質細胞是大腦中的免疫細胞，它的行為可以在一定程度上區分這些所謂的「彈性」大腦和患有阿爾茨海默病的大腦。在2013年的一項研究中，哈佛大學的研究人員分析了50個大腦，其中一些來自沒有阿爾茨海默病但有β-澱粉樣蛋白斑塊的人。他們發現，彈性大腦和患病大腦之間的一個關鍵區別是前者被激活的小膠質細胞少得多。

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承認病原體假說有其優點，就意味著承認阿爾茨海默病研究領域長期以來一直是錯誤的。

如果澱粉樣蛋白級聯假說是正確的，那麼從阿爾茨海默病患者的大腦中去除澱粉樣蛋白斑塊將會改善病症，或者至少不會使病症惡化。但事實並非如此，在2002年至2012年的十年間，在阿爾茨海默病臨床試驗中測試的145種降低β-澱粉樣蛋白的藥物中，儘管一些藥物確實成功降低了β-澱粉樣蛋白水平，但沒有一種延緩疾病的進展。香港科技大學的分子神經科學家卡爾·赫魯普（Karl Herrup）在2015年發表於《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）的評論中寫道：「現在是時候放棄澱粉樣蛋白級聯假說，尋找更合理的解釋了。然而，該領域並沒有拒絕這一假設，而是從本質上重新定義了這種疾病。導致阿爾茨海默病的研究陷入死循環。」

為什麼研究人員以缺乏證據為由拒絕了病原體假說，卻又支持缺乏數據支持的蛋白級聯假說？在回應一篇米庫洛絲的早期論文時，一群阿爾茨海默病研究人員解釋稱：「（他們）仍然謹慎對待甚至懷疑這樣一種想法，即包括我們自己在內的許多人可能忽視能夠科學治療阿爾茨海默病的一種病因。」換句話說：承認病原體假說有其優點，就意味著承認阿爾茨海默病研究領域長期以來一直是錯誤的。

接受病原體假說可能還有更深的心理障礙。科學家們屢次難以接受微生物可以引起常見疾病的說法。胃潰瘍就是一個特別著名的例子：儘管內科醫生巴里·馬歇爾（Barry Marshall）和病理學家羅賓·沃倫（Robin Warren）在20世紀80年代從澳大利亞的潰瘍患者的腸道中分離出了幽門螺桿菌，並且抗生素在40年代末也成功地用於治療潰瘍，但主流科學家仍然拒絕相信它們可能具有傳染性。最終馬歇爾說服了全世界，他自己喝了一種細菌的混合物，這種混合物使他患上了胃炎，即潰瘍的前兆，然後他用抗生素治癒了胃炎。同樣，大概半個世紀後科學機構才相信，風濕熱由鏈球菌引起，而在細菌感染和疾病發作之間有一段令人困惑的潛伏期。

考慮到導致阿爾茨海默病的神經退行性過程可能會持續數年，甚至數十年，它還涉及其餘因素，所以這種觀點難以被接受並不令人驚訝。霍尼格解釋說：「我們傾向於對各行各業的複雜問題給出簡單的回答，而在解決神經退行性疾病這一令人費解的謎團時，可能也是如此。追蹤從感染到像阿爾茨海默病這樣複雜疾病的路徑，需要對各種研究聲明有足夠耐心，以及理解環境因素包括感染如何導致不同的結果。」

具有諷刺意味的是，一些科學家拒絕接受病原體假說，恰恰是因為他們過於簡化這一假設。他們說,如果年齡或基因也是致病風險，感染就不可能是致病風險，換句話說，HSV-1分布太過廣泛，所以認為它無致病風險。這些稻草人論證真正揭示的是，許多科學家沒有花時間去理解這個病原體假說的細微差別和複雜性。

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然而，撇開歷史和偏見不談，病原體假說肯定會引發更多問題，而不是提供答案。這一領域需要更多的研究（嚴格的研究），才能確定感染是否與阿爾茨海默病有因果關係。

當原因過多時，秉持科學的態度也很難。比如，研究人員只能在疾病確證後，才可以研究散發性阿爾茨海默病患者的大腦（無法提前知曉是否會患此病），這意味著他們無法觀察到該病的初期病症。非營利組織阿爾茨海默病協會（Alzheimer Association）的科學和醫療業務高級主管希瑟·斯奈德（Heather Snyder）說：「你知道最終會發生什麼，但由於大腦的複雜性，能否及時治療才是真正的挑戰。」

找到潛伏在中樞神經系統中的微生物也很困難。一個廣泛被引用的局限是，對於那些將單純皰疹病毒-1型與阿爾茨海默病聯繫起來的研究來說，還沒有人能在已故阿爾茨海默病患者的大腦中分離出整株單純皰疹病毒-1型；科學家只能檢測到這種病毒的基因，理論上這種病毒可能來自已死亡病毒或其碎片。但是這種病毒又只是偶爾地重新激活，所以病毒只能在短時間內在大腦中循環。即使病毒確實存在，它們仍然很難被分離。當芬蘭的研究人員試圖從單純皰疹病毒性腦炎患者的脊髓液中分離這種病毒時，他們能夠成功的機會不足2%。霍尼格解釋說：「如果致病因子的含量太低，或者它之前還未被其他研究發現，即使是腦組織活檢也可能難以找出該因子。這也許是因為樣本是在錯誤的腦區採集的，或者是在感染後期才採集的。」

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大型製藥公司繼續投入研究資金用於抗β-澱粉樣蛋白治療，但在過去15年中，沒有一項臨床試驗得到顯著改善。

用抗微生物藥物預防或治療感染可以降低阿爾茨海默病的風險，是證明病原體假說正確的一種方法。當然，這需要在適當的時間給予適當的藥物，這就使情況複雜化了。儘管如此，伊扎克本人多年來一直主張進行抗病毒藥物的臨床試驗，雖然這些試驗還沒有具體實行。她說：「目前還沒有任何反對進行試驗的科學論據，所以只是資金問題。」

事實上，在試圖研究病原體假說的研究人員中，資金一直是主要問題。羅賓遜說：「絕大部分資金繼續用於與澱粉樣蛋白級聯假說相關的研究和試驗。這種主導地位意味著，很少會有資源支持其他假設的研究。坦率地說，我感到驚訝的是，大型製藥公司繼續投入數億美元用於抗β-澱粉樣蛋白治療，儘管在過去15年中沒有一項臨床試驗得到顯著改善。雖然阿爾茨海默病協會最近一直在擴大其關注範圍——例如，自2011年以來，它資助了53個項目來調查阿爾茨海默病中的炎症——但在此期間，它只資助了一個與感染相關的項目。」

研究人員需要幾十年的仔細研究才能解開連接感染、基因和阿爾茨海默病免疫力的複雜網路，前提是他們要獲得足夠的資金。儘管如此，莫爾說，他感覺到研究界正在慢慢地接受這種觀點。他和他的同事們最近從馬薩諸塞州的治癒阿爾茨海默病基金會（Cure Alzheimer』s Fund）獲得了一些相關項目的資金，其中包括一個大腦微生物群項目。他們將對死後大腦中的基因進行測序，以確定隱藏在那裡的微生物類型。2016年在韓國舉行的一次神經退化會議上，認為感染可能與阿爾茨海默病有關的與會者被要求舉手，大多數人都舉了手。莫爾說：「要是十年前，大概就只有四個人擠在一個角落裡，不跟任何人說話。我感覺驗證這個觀點的時機已經來臨了。」

翻譯：子銘

校對：雷勝

審校/編輯：EON

原文：https://aeon.co/essays/how-microbial-infections-might-cause-alzheimers-disease

Melinda Wenner Moyer