免疫相關內分泌疾病的處理建議

中國臨床腫瘤學會（CSCO）翻譯小組王晰程a ，魏嘉b，孟睿c，史亮d，梁婷婷e，王軼卓e**翻譯；斯璐a，沈琳a 審校

a 北京大學腫瘤醫院；b 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院；

c 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心；d 北京胸科醫院；e 吉林大學第一醫院

指南第一部分是關於免疫治療相關毒性的總體介紹，詳情請點擊下方鏈接閱讀。

以下是第三部分的內容。

Part3. 免疫相關內分泌疾病

甲狀腺疾病

雖然甲狀腺疾病常發生於接受細胞因子IL-2和Ⅰ型IFN等免疫治療的患者，但是使用ICPi治療的患者其甲狀腺疾病的發生率也在明顯升高。甲狀腺功能亢進和減退均有報道，其中甲狀腺功能減退更為常見。甲狀腺功能亢進通常是暫時性的，並且可能進展為甲狀腺功能減退。

目前，關於ICPi治療後甲狀腺功能紊亂的發病機理尚不明確。其可能的原因是由T細胞而非B細胞自身免疫介導。最近，Keynote-001研究納入了51例非小細胞肺癌（NSCLC）患者，pembrolizumab單抗治療後，測定促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、遊離三碘甲狀腺氨酸和遊離甲狀腺素（FT3，FT4）和抗甲狀腺抗體。

甲狀腺功能障礙需要甲狀腺激免疫相關內分泌疾病素替代治療的發生率為21％（其中80％的患者可以檢測到抗甲狀腺抗體），而8％的患者未發現甲狀腺功能障礙。這些結果說明自身免疫性甲狀腺疾病和甲狀腺功能障礙與免疫相關不良事件的發病機理類似。

甲狀腺功能障礙在抗PD-1/PD-L1單抗治療或者聯合抗CTLA-4單抗藥物治療和阻斷PD-1/PD-L1藥物治療時發生率最高。有研究報道，ipilimumab（3 mg/kg）治療中甲狀腺功能障礙發生率為1%~5%，其發生率隨著ipilimumab單抗治療劑量的增加（10 mg/kg）而增加（高達10％）。

據報道，抗PD-1（pembrolizumab或者nivolumab）或抗PD-L1（atezolizumab）單抗治療時，甲狀腺功能紊亂髮生率為5%~10%（且與腫瘤類型無關）。免疫聯合治療（ipilimumab 3 mg/kg聯合nivolumab 1 mg/kg）使甲狀腺疾病發生率增加至20%。

這些不良事件分級很少超過2級。大多數患者甲狀腺功能紊亂是通過血液常規檢查（TSH和FT4）發現；這些患者每次用藥前或者至少每月需要檢查一次（每2周用藥一次的患者）甲狀腺功能。

圖5. ICPi 治療監測與處理：甲狀腺功能。

CT：計算機斷層掃描；CTLA-4：細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4；FT4：遊離甲狀腺素；ICPi：免疫檢查點抑製劑；PD-1：程序性死亡受體1；PD-L1：程序性死亡受體配體1；T3：三碘甲狀腺氨酸；T4：甲狀腺素；TFTs：甲狀腺功能檢測；TPO：甲狀腺過氧化物酶；TSH：促甲狀腺激素。

處理措施

即使是亞臨床甲狀腺功能減退，但是有疲勞或者其他甲狀腺功能減退相關主訴[Ⅳ-Ⅴ，B]的患者需要考慮使用甲狀腺激素替代治療。有癥狀特別是甲亢的患者，需要使用β-受體阻滯劑（心得安或阿替洛爾）[Ⅳ-Ⅴ，B]。需要使用卡比馬唑或者類固醇激素治療的情況罕見。這些患者需中斷ICPi的治療，直至癥狀消失。激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）需長期維持（見圖5）。

垂體炎

垂體炎作為一種腦垂體前葉炎症，在未使用抗CTLA- 4藥物治療的患者中極為罕見。現在，研究報道的ipil imumab 3 mg/kg、ipil imumab 10 mg/kg以及ipilimumab聯合nivolumab治療中的垂體炎發生率分別為1%、16％和8％。

抗PD-1和抗PD-L1治療的患者中垂體炎發生率極低。

抗CTLA- 4治療誘導垂體炎的病因尚不清楚。最近，一項小鼠模型實驗表明，腦垂體分泌促甲狀腺激素和催乳素的細胞中有低水平異常CTLA-4的RNA和蛋白表達。但到目前為止，還無法解釋這種現象產生的原因。抗CTLA-4治療可以導致動物腦垂體中單核細胞浸潤、抗垂體抗體產生、補體級聯繫統的激活，導致與典型人類垂體炎中觀察到的現象相似的腺體炎症。然而，CTLA-4是否會在人體內異常表達仍未可知。

患者可能有不同的主訴。對於頭痛和視覺障礙需要立即評估，需要注意鑒別腦轉移、軟腦膜疾病、腦血管疾病和垂體炎。腦部磁共振檢查主要表現為腫脹或擴大的腦垂體。若血中促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素和/或卵泡刺激素/黃體生成素比值（FSH/LH）同時降低，提示最可能的診斷為腦垂體炎。患者還會表現出甲狀腺功能減退和/或腎上腺皮質功能減退，還有可能有低睾酮的相關主訴。

處理措施

一旦確診為2級或以上腦垂體炎，需立即中斷ICPi治療，並採取HRT[Ⅴ，B]。有頭痛和其他神經系統癥狀的患者，需要使用大劑量類固醇激素治療。然而，大劑量的類固醇激素治療不能糾正CTLA-4治療導致的激素缺乏。大多數患者可以繼續使用ICPi，但是需要長期HRT（見圖6）。

圖6. ICPi 相關毒性：垂體炎的處理。

* 垂體軸血液學化驗：9 am皮質醇（如果患者不適且治療不能推遲時可隨意選擇時間）、ACTH、TSH/FT4、LH，FSH，絕經前的雌二醇，

男性睾酮，IGF-1，催乳素。在垂體功能低下患者中很少需要鹽皮質激素替代治療。

**皮質醇和甲狀腺激素的初始替代治療建議：

? 如果9 am 皮質醇

- 給予氫化可的松 20/10/10 mg

- 如果甲狀腺功能正常，起始1~2 周監測一次（通常在給予甲狀腺素治療前的1 周開始給予皮質醇替代治療）

? 如果TSH 進行性下降+/- 低FT4

- 根據癥狀考慮給予甲狀腺素替代治療（建議0.5~1.5 ug/kg）+/- 每周複查9 am 皮質醇。

- 參考甲狀腺指南尋找關於異常TSH/T4 解釋的更多信息。

ACTH，促腎上腺皮質激素；FSH，促卵泡素；FT4；遊離甲狀腺素；HRT，激素替代治療；ICPi，免疫檢查點抑製劑；IGF-1，胰島素樣生長因子-1；

i.v.，靜脈注射；LH，黃體生成素；MRI，核磁共振影像；NSAIDs，非甾體抗炎葯；od，每天一次；TSH，促甲狀腺素；TFTs，甲狀腺功能

檢查。

Ⅰ 型糖尿病

ICPi治療引起原發性糖尿病的概率很低（＜1％）。用抗PD-1和PD-L1（或免疫聯合治療）治療引起的糖尿病比ipilimumab治療更常見。PD-1通路在自身免疫性糖尿病中也有一定作用，因為在小鼠模型中，阻斷PD-1/PD-L1軸，通過特異性CD8 T細胞介導，導致1型糖尿病的發生。然而，隨著更多患者採用抗PD-1和抗PD-L1藥物治療，Ⅰ型糖尿病的發生率可能會上升。

對於ICPi治療的患者，為及時發現糖尿病（Ⅰ/Ⅱ型），建議常規檢測血糖水平。即使是Ⅱ型糖尿病患者也可能會發生不常見，但是危及生命的酮症酸中毒，需根據指南標準及時處理[Ⅰ，A]。大劑量類固醇激素治療能否阻止胰島β細胞的全部損失尚不明確。類固醇激素很可能對這些患者糖尿病的控制產生不良影響。

為了鑒別Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病，需要測定C肽、谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗體和胰島細胞抗體（islet cell Abs）。

一旦患者血糖經胰島素治療控制後，可考慮重新開始ICPi治療。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！