洞悉恩格列凈心血管結局研究

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文章來源：中華糖尿病雜誌, 2018,10(1) : 92-94

作者：紀立農

單位：北京大學人民醫院內分泌科

2型糖尿病（T2DM）是心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的主要危險因素，CVD是T2DM患者的主要死亡原因。我國研究顯示，門診T2DM患者中，14.6%合併CVD，10.1%合併包括缺血性卒中在內的腦血管疾病[1]。一項涉及115 740例T2DM患者的流行病學研究顯示，我國T2DM患者人群中每年新發CVD達到17.2次/千人[2]。另一項全國性流行病學調查顯示糖尿病患者的心血管死亡風險是一般人群的2.07倍，發生冠狀動脈事件、缺血性卒中和出血性卒中的風險分別是一般人群的2.44倍、1.67倍和1.24倍[3]。上述研究數據提示我國T2DM人群的CVD負擔非常沉重，已成為對糖尿病管理的巨大挑戰，值得臨床醫師的高度重視。

一、糖尿病合併高心血管危險因素的患者存在未被滿足的治療需求

國內外糖尿病學術界的專業指南對於大多數T2DM患者，特別是合併CVD的患者，均推薦綜合管理策略。在控制血糖的同時，全面管理好各種心血管危險因素，具體措施包括生活方式干預、降壓、調脂、抗血小板治療、減重等，以期最大程度降低心血管事件和死亡風險。但目前使用的很多降糖葯僅有改善血糖的作用，對心血管危險因素和CVD結局的影響甚微。前不久公布的T2DM伴微量白蛋白尿患者強化多因素干預研究（Intensified Multifactorial Intervention in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria，STENO-2）長期隨訪結果顯示，經過中位隨訪21年後，強化綜合治療組比一般治療組中位壽命延長7.9年；但即使強化綜合治療組仍有較高的死亡率和心血管事件發生率（10年心血管事件率>30%）[4]。這些數據提示，即使在嚴格的多因素綜合管理下，糖尿病患者的心血管事件發生風險依然很高，減少糖尿病患者CVD和死亡風險仍是未被滿足的醫療需求。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑製劑是新近上市且具有獨特作用機制的一類新型口服抗糖尿病藥物。SGLT2抑製劑通過減少腎小管對葡萄糖和鈉的重吸收，從而增加尿糖、尿鈉和水分的排出以降低血糖和容量負荷。短期的臨床研究結果顯示其不僅可以降低血糖、還能降低體重、血壓、尿酸等多種心血管危險因素，而且低血糖發生率很低。更加令人振奮的是，恩格列凈心血管結局研究（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose, EMPA-REG OUTCOME，以下簡稱EMPA-REG研究）結果顯示，對比現有的標準治療，恩格列凈能顯著降低具有高心血管風險的T2DM人群的主要心血管事件發生率、心血管死亡率、心衰住院率、全因死亡率且延緩腎病進展[5]。

二、EMPA-REG研究設計與結果總結

EMPA-REG研究最初的研究目的是在高心血管風險的T2DM患者中評估恩格列凈的心血管安全性，以滿足美國食品藥品監督管理局在2008年發布的建議所有新批准上市的降糖葯都必須進行心血管安全性評估的監管要求[5,6]。該研究方案設計之初，就定義了在非劣效檢驗達成後將繼續進行恩格列凈對比安慰劑的優效檢驗。EMPA-REG研究共納入7 020例伴有CVD的T2DM患者，平均年齡63歲，其中57%的患者有超過10年的糖尿病史，並且99%以上的患者存在CVD（其中76%有冠心病史、47%有心肌梗死病史）。中位隨訪時間為3.1年。主要研究終點結果[5]顯示，在常規治療基礎上，與安慰劑相比，恩格列凈可顯著降低14%的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險（HR0.86, 95%CI0.74~0.99,P=0.04），其中非致死性心肌梗死和非致死性卒中風險並無顯著降低，主要驅動因素是心血管死亡風險降低38%[0.62（0.49~0.77），P0.001]；此外，恩格列凈組降低全因死亡率32% [0.68（0.57~0.82），P0.001]，降低心衰住院風險35%[0.65（0.50~0.76），P=0.002][7]，降低全因死亡率32%[0.68（0.57~0.82），P0.001]。亞組分析顯示：亞洲患者的心血管結局及死亡風險下降與整體研究人群保持一致[8]。次要研究終點結果顯示，使用恩格列凈的患者腎臟疾病進展更慢，新發腎病或腎病惡化降低39%[0.61（0.53~0.70），P0.001]，並且進展至大量蛋白尿的風險降低38%[0.62（0.54~0.72），P0.001][9]。EMPA-REG研究中恩格列凈的總體安全性與以往試驗一致。在此研究中，與安慰劑相比，恩格列凈治療組低血糖、酮症酸中毒、泌尿道感染、急性腎衰、血栓栓塞以及骨折的發生率均沒有顯著增加，血清電解質水平未見有臨床意義的變化，唯生殖道感染有所增加。

三、EMPA快速降低T2DM患者的心血管風險

採用胰高糖素樣肽1受體激動劑利拉魯肽開展的心血管結局（Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes，LEADER）研究也顯示利拉魯肽治療12~18個月後可以降低3種MACE[10]，顯效時間窗的不同，說明利拉魯肽與恩格列凈兩者降低心血管事件的機制可能不相同。EMPA-REG研究中觀察到的恩格列凈改善心血管結局效應顯現之快已經催生了學術界的諸多討論。

無獨有偶，同樣的心血管結局的早期分離現象也能在一些心衰研究中觀察到，如在開始使用β阻滯劑後的3~6個月內接受β阻滯劑和安慰劑組的生存曲線就有分離[11]。此外，一種新型選擇性醛固酮受體阻滯劑依普利酮（eplerenone）在治療T2DM合併心衰的患者中，對心血管死亡和心血管住院率的綜合風險降低了17%，其顯效時間也為治療開始後的數月內[12]。因此，通過改善心臟血流動力學而帶來臨床獲益是當前解釋恩格列凈快速改善心血管結局的一個科學假說[13]。

值得注意的是，EMPA-REG研究對象的背景治療已是近乎理想的綜合管理，如：95%的患者接受降壓治療（血管緊張素轉換酶抑製劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑佔81%，β受體阻滯劑佔65%，利尿劑佔43%），77%的患者使用他汀類藥物，83%的患者使用阿司匹林。這說明恩格列凈可以在當前心血管保護標準治療方案的基礎上，進一步降低心血管高危人群剩存的CVD和死亡風險。

四、恩格列凈對心腎保護作用的潛在機制

EMPA-REG研究結果公布後，已提出多個潛在的機制來解釋恩格列凈的心血管獲益，其中包括代謝因素如糖化血紅蛋白、體重、尿酸和內臟脂肪的降低等；血液動力學方面機制包括降低血壓、滲透性利尿，降低循環容量負荷等；內分泌作用機制方面包括增加胰高糖素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統調節、能量轉化與調節機制等[14]。

其中能量轉化假說受到關注。因為T2DM患者脂肪酸氧化途徑發生改變，且心臟對糖的攝取/氧化受損，使得糖尿病患者更容易導致心功能不全和心衰[15]。T2DM患者的心臟對通常的能量底物如葡萄糖、脂肪酸的利用存在缺陷，但優先利用酮體作為能量來源。SGLT2抑製劑恩格列凈治療時，通過尿糖排出增多使得血糖和胰島素降低、胰高糖素和遊離脂肪酸升高，使人體肝臟更容易產生酮體，這種輕微且持續的高酮血症導致了心臟能量代謝底物的轉變，使心臟獲得相對更高效的能量來源[16]。相關的研究結果顯示恩格列凈在治療4周時，可以使T2DM患者血液中的酮體水平上升2~3倍[17]。動物實驗和人體試驗數據顯示，心肌細胞會優先選擇酮體進行氧化獲得能量供應[18]，這種能量供應體系的轉變可增加能量ATP釋放，並轉化為心功能的改善。心臟能量供應物質體系的改變和利用效率提高，或許可部分解釋EMPA-REG研究中觀察到的心血管獲益。

EMPA-REG研究中觀察到的腎臟獲益機制也存在多方面解釋[9]。恩格列凈減少近端小管的鈉重吸收後，遠端小管處緻密斑感受到的鈉離子濃度增加，進而激活腎臟管球反饋，引起進球動脈調節和超濾降低，從而起到腎臟保護的作用。此外，恩格列凈對於其他因素，如血糖水平的控制、體重和血壓的降低、動脈僵硬度、血管阻力、血清尿酸水平以及對系統性和腎神經內分泌系統的改善，也可能提供腎臟獲益。

五、EMPA-REG研究對臨床實踐的影響

在恩格列凈心血管結局研究之前的新型降糖藥物如二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑製劑相關的循證醫學研究未證實降低血糖有明顯的心血管保護作用[19,20,21]。在眾多的口服降糖藥物當中，僅二甲雙胍有對T2DM患者心血管保護的臨床證據。與二甲雙胍臨床證據不同的是，在當前的標準治療（降脂、降壓、抗血小板治療）的基礎上恩格列凈仍能改善糖尿病患者心血管病變的結局。從這個意義上來說，EMPA-REG研究結果對指導臨床實踐的意義重大。

臨床醫師該如何將EMPA-REG研究結果應用於臨床實踐呢？首先，鑒於該研究的對象是合併心血管病的T2DM患者，現在就將恩格列凈的心血管保護效應推廣到新診斷的尚未罹患心血管病的T2DM，還為時過早。目前在大多數的T2DM治療指南中均將二甲雙胍列為一線治療。而當二甲雙胍單葯治療後血糖未達標需要聯合其他降糖葯時，就存在多種治療選擇。美國糖尿病學會（ADA），歐洲糖尿病學會和中華醫學會糖尿病學分會均建議臨床醫師應根據患者情況衡量獲益風險，做出個體化選擇。ADA已推薦合併CVD且長期血糖控制未達標的糖尿病患者，優先使用恩格列凈（或利拉魯肽）[22]。歐洲心臟病學會急慢性心衰診斷和治療指南推薦恩格列凈用於心衰的預防和推遲心衰的發生以延長患者生命[23]；歐洲心臟病學會心血管疾病預防指南指出，對於T2DM合併CVD的患者，SGLT2抑製劑應當儘早使用以減少心血管和全因死亡率[24]。T2DM合併動脈粥樣硬化性心血管疾病降糖藥物應用專家共識也指出，對於合併動脈粥樣硬化性心血管疾病的T2DM患者的降糖治療，尤應注意心血管安全性問題，並且優先考慮選擇具有心血管獲益證據的降糖藥物[25]。

綜上所述，對於T2DM合併CVD患者，應採取綜合管理策略，全面控制高血糖、高血壓、血脂異常、超重或肥胖等多重心血管危險因素並適當地實施抗血小板治療。在血糖管理方面，臨床醫師應充分考慮降糖藥物的療效與安全性之間的平衡，越來越多有心血管保護作用的降糖藥物的出現，必將推動T2DM特別是合併CVD患者的治療策略和理念發生巨大的變革。未來糖尿病治療路徑將向控制血糖並著力改善心血管和死亡結局為目的方向轉變，相信具有心血管獲益證據的降糖藥物會成為糖尿病治療方案中的核心藥物。

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