BET 抑製劑將問世？
乳腺癌和肺癌仍然是世界上導致女性因癌症而死亡的兩個最主要的原因。因為降低這兩種癌症高死亡率方面的進展有限，患者們迫切需要新的藥物和防治策略。日前在《Cancer Prevention Research》期刊上發表的兩項研究表明，一種名為 I -BET-762 的 BET（bromodomain and extra-terminal）小分子抑製劑不但可以在小鼠腫瘤模型中將已有腫瘤細胞的數目削減 80%，而且可以防止 50% 的人類癌前細胞發生癌變。
▲圖片來源：123RF
BET 家族蛋白能夠通過蛋白中的溴結構域與乙醯化的染色質結合，從而在表觀遺傳學水平上對基因表達進行調控。目前有的 BET 抑製劑正在臨床試驗中檢驗它們治療包括白血病、淋巴瘤、腦瘤和骨髓瘤在內的多種癌症的療效。密西根州立大學（Michigan State University）藥理與毒理學系的副教授 Karen Liby 博士率領的研究團隊發現，抑制 BET 家族蛋白功能的 I -BET-762 小分子抑製劑能夠在腫瘤細胞和免疫細胞中抑制包括 c -Myc，pSTAT3 和 pERK 在內的多個與癌症發生相關的重要基因的表達。這不但導致了腫瘤細胞增生的停滯，而且改變了腫瘤微環境中免疫細胞種群的分布。在乳腺癌和肺癌小鼠模型中，I-BET-762 都可以顯著推遲腫瘤的發展。
▲Karen Liby 博士和 Jamie Bernard 博士（圖片來源：Michigan State University 官方網站）
而 Karen Liby 博士的同事，藥理與毒理學系的助理教授 Jamie Bernard 博士則將 Liby 博士的發現應用在癌前細胞上。這些細胞有可能成為致癌細胞，但是它們還沒有完全癌變。
「將近 50 萬新癌症患者的腫瘤與肥胖症有關，」Bernard 博士說：「有證據表明，內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）和高脂肪飲食（high-fat diets，HFD）會增加癌症患病風險。雖然目前的癌症治療方法能夠降低癌症的死亡率，但是與肥胖相關的癌症案例數目還在不斷增加。」
VAT 分泌的 FGF- 2 能夠刺激上皮細胞的癌變，而 Bernard 博士率領的研究團隊發現攜帶 VAT 的小鼠的表皮組織中 c -Myc 表達水平升高。基於 I -BET-762 降低腫瘤細胞中 c -Myc 基因表達的功能，研究人員決定檢測它能否抑制 VAT 和 FGF- 2 導致的細胞癌變。實驗結果表明在 VAT 激發癌變的細胞培養模型和 FGF- 2 激發癌變的小鼠模型中，I-BET-762 能夠顯著降低 VAT 和 FGF- 2 引發的細胞癌變並且在幾種皮膚和乳腺上皮細胞系中抑制 VAT 引發的 c -Myc 基因表達。
雖然 I -BET-762 只能顯著推遲而不能完全防止脂肪組織引發的癌變，但是這些研究表明從表觀遺傳學角度來阻斷肥胖與癌症之間聯繫的可行性。由於 BET 家族蛋白只是多種表觀遺傳因子之一，有理由相信靶向其它表觀遺傳機制的單一或組合療法，可能更有效地阻斷肥胖與癌症之間的聯繫。鑒於肥胖症在世界範圍的流行程度和它對癌症發生的作用，這項研究將為防治眾多高危患者的癌症發生帶來重大影響。
參考資料：
[1] Preclinical study shines a light on BET inhibitors』 potential to prevent obesity-related cancer growth
[2] Promising drug may stop cancer-causing gene in its tracks
[3] A BET Bromodomain Inhibitor Suppresses Adiposity-Associated Malignant Transformation
[4] Chemoprevention of Preclinical Breast and Lung Cancer with the Bromodomain Inhibitor I-BET 762
