腫瘤DNA甲基化｜Cell和Nature這麼做

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近期CNS連續發表多篇文章，關注表觀遺傳特別是DNA甲基化在腫瘤風險預測，分子分型和藥物聯合治療等方面的重要進展。快和小編一起來看一看吧。

來源：博奧晶典

風險預測：

DNA甲基化是理想的標記物

2018年2月《NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY》發表了題為「Epigenome-based cancer risk prediction: rationale, opportunities and challenges」的綜述，指出基於表觀遺傳，特別是DNA甲基化的檢測，能夠滿足腫瘤風險預測的各項需求，為腫瘤風險篩查和預防提供了新的機遇：

? DNA甲基化檢測能夠綜合反映遺傳和非遺傳因素的風險效應;

? DNA甲基化具有生物學穩定性，可以採用組學方法檢測，技術穩定可重複;

? DNA甲基化可以在容易獲取的生物樣本中檢測到，並建立風險預測模型（risk-prediction score），提示風險因素或者疾病發展狀態;

? DNA甲基化可用於監控腫瘤風險控制措施的效果。

DNA甲基化與腫瘤風險預測（NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY 2018）

基於DNA甲基化標記預測腫瘤風險的研究匯總（NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY 2018）

腫瘤診斷：

DNA甲基化推進腦腫瘤的精準分型

2018年3月，《Nature》重磅發表：通過機器學習程序分析DNA甲基化大數據，獲得甲基化指紋，助力腦腫瘤精準診斷。

圖片來源：Nature官網

已知的中樞神經系統腫瘤（central nervous system tumor, CNS tumor）類型大約有100種，這麼多的種類給醫生的診斷帶來了極大挑戰，而診斷的準確性對於腫瘤的治療至關重要。研究者開發了一個機器學習程序，訓練參照數據採用德國腫瘤國家中心（NCT）的2801名癌症患者的DNA甲基化實驗數據（DNA甲基化晶元結果）。這些患者涵蓋了各種腦腫瘤類型和各年齡階段。經過訓練後通過DNA甲基化指紋可以鑒定82種腦腫瘤和9種對照組織。測試1104例前瞻病例，發現88%（977例）病例與已建立的DNA甲基化分類標準匹配，76%（838例）病例的病理學和DNA甲基化分析結果一致。應用機器學習程序獲得的DNA甲基化分類器，為提高腦腫瘤診斷的準確率提供了新的參考。這項在腦腫瘤中率先開展的研究也將對其它腫瘤的診斷起到借鑒作用，具有重要的應用前景。

研究者還開發了免費在線工具供大家使用Molecular Neuropathology 2.0 （http://www.kitz-heidelberg.de/molecular-diagnostics）

DNA甲基化篩查應用於腦腫瘤診斷（Nature 2018）

DNA甲基化指紋鑒定潛在的新腦腫瘤類型（Nature 2018）

腫瘤治療：

表觀遺傳藥物治療結果令人振奮

腫瘤表觀基因組的改變已經在各種腫瘤中被證實，例如，DNA甲基化會出現背景整體去甲基化和CpG島超甲基化，甲基化的改變與關鍵腫瘤基因表達異常也密切相關。調控DNA甲基化的關鍵酶，DNA甲基轉移酶（DNMT，DNA methyltransferase）也成為了腫瘤表觀遺傳藥物的重要靶點。

腫瘤表觀治療靶點，紅色為已經在臨床應用或正在臨床試驗中的靶點（Science 2017）

2017年底，《Cell》發表了一項新型藥物聯合治療腫瘤的研究成果。研究者對非小細胞肺癌（NSCLC）採用了DNA甲基轉移酶抑製劑（DNA methyltransferase inhibitors，DNMTis）聯合組蛋白去乙醯化酶抑製劑（histone deacetylase inhibitors，HDACis）的治療方案，結果發現表觀遺傳藥物聯合療法可以使NSCLC對免疫療法作出更好的反應。

表觀遺傳藥物聯合治療研究（Cell 2017）

在人NSCLC細胞系中，去甲基化藥物DNMTis（5-氮雜胞苷）和HDACi聯合作用能夠改變腫瘤微環境，抑制MYC信號通路，阻止癌細胞增殖，並激活T細胞趨化因子CCL5。在NSCLC小鼠模型中，聯合使用DNMTis和HDACi也實現了強大的抗腫瘤反應，逆轉了腫瘤的免疫入侵，並使T細胞由耗竭狀態轉為記憶和效應T細胞表型。在突變型NSCLC小鼠模型中，藥物聯合治療給葯三個月，抑制了良性肺腺瘤的惡性轉化，肺部腫瘤面積減少了60%。和細胞繫結果一致，癌細胞增殖被抑制。接受模擬治療（mock treatment）的對照組小鼠則出現了肉眼可見的肺腺癌。在侵襲性NSCLC小鼠模型中，藥物聯合療法給葯1個月，不僅抑制了原發瘤的快速生長，而且顯著降低了轉移瘤的發生。表觀遺傳學藥物聯合治療能夠防止腫瘤的發生，或者減弱腫瘤的侵襲性，兩種情形都涉及腫瘤內部主要免疫細胞群的定位和功能的改變，增強對腫瘤的免疫識別力。基於此項研究，研究人員將開始一項在NSCLC患者中應用這種聯合治療的臨床試驗。

博奧晶典人DNA甲基化晶元檢測

1、甲基化檢測採用 Illumina人850K(EPIC)甲基化晶元，實現全基因組覆蓋，達到單鹼基解析度。

2、採用重亞硫酸鹽方法識別甲基化位點。

3、實驗質控嚴謹：包含實驗過程質控、亞硫酸鹽處理質控、雜交質控等。

4、博奧晶典自主開發分析流程；分析方法均參考最新發表文章；提供特色分析，通過甲基化狀況獲取全血中不同細胞類型的比例。

5、目前支持甲基化研究發表多篇文章。

參考文獻：

1. WidschwendterM. Et al., Epigenome-based cancer risk prediction: rationale, opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018.

2. Capper D. Etal., DNA methylation-based classification of central nervous system tumours.Nature. 2018.

3. Dawson MA.,The cancer epigenome: Concepts, challenges, and therapeutic opportunities.Science. 2017.

4. Topper MJ. Etal., Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer. Cell. 2017.

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