Nature：解析出保守性的細菌細胞壁構建蛋白RodA的結構

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包圍著細菌的細胞壁阻止它們遭受外部襲擊，也因此它長期以來一直是藥物治療的誘人靶標。 確實，現代醫學中的一些最可靠的抗生素消除有害細菌殺傷力的機制就是破壞構建這種保護性的細胞壁的蛋白。

圖片來自Janet Iwasa/Harvard Medical School。

幾十年來，科學家們僅了解一種製造細胞壁的蛋白家族：青黴素結合蛋白家族。直到2016年時，來自美國哈佛醫學院的一個研究小組已發現一個之前未曾料想到的調節細胞分裂和細胞形狀的蛋白家族（即SEDS）有一個秘密技能：構建細菌細胞壁。

在該研究小組的早前研究中，他們發現作為SEDS蛋白家族的一個成員，RodA是一種肽聚糖聚合酶，通過將較大的糖分子連接到氨基酸簇上而構建出細菌細胞壁。一旦構建完成，細胞壁包圍著細菌，讓它在結構上保持完整，同時阻止有毒物質、藥物和病毒入侵。RodA幾乎存在於所有的細菌中。SEDS的幾乎無處不在性（near-ubiquity）使得這些蛋白成為開發破壞它們的結構和功能因而有效地中和一系列有害細菌的廣譜抗生素的理想靶標。

如今，在一項新的研究中，這個研究小組揭示出RodA的分子結構，並且鑒定出新型抗菌藥物能夠結合上去並破壞這種蛋白分子作用的可靶向位點。相關研究結果於2018年3月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Structure of the peptidoglycan polymerase RodA resolved by evolutionary coupling analysis」。論文通信作者為哈佛醫學院生物化學與分子藥理學副教授Andrew Kruse。

就蛋白RodA的分子結構而言，它的結構特徵讓人聯想到Kruse已拆解的其他蛋白，其中包括神經遞質乙醯膽鹼的細胞受體和腎上腺素的細胞受體，這些受體可通過施用增加或降低這些神經信號化學物水平的藥物成功地加以靶向，從而治療包括心臟病和呼吸系統疾病在內的一系列疾病。

它的一個特殊的特徵吸引了Kruse及其團隊的注意力：一個面這種蛋白外表面的口袋狀空腔（pocket-like cavity）。這些研究人員說，這種空腔的大小和形狀以及從外部可接近它的事實使它成為一種特別吸引人的藥物靶標。

在一組實驗中，這些研究人員改變了兩種細菌物種的RodA結構，其中這兩種細菌物種是大多數致病性細菌的兩種代表。第一種細菌物種是大腸桿菌，屬於一類具有雙細胞膜的革蘭氏陰性細菌。另一種細菌物種是枯草芽孢桿菌，屬於一類具有單細胞膜的革蘭氏陽性細菌。

即便這些研究人員對RodA的空腔結構進行輕度改變，這種蛋白也失去了發揮它的作用的能力。RodA結構被破壞的大腸桿菌細胞和枯草芽孢桿菌細胞迅速擴大並變得畸形，最終破裂並泄漏它們的內含物。因此，結合到RodA的這個口袋上的抑製劑將會干擾這種蛋白合成和維持細菌細胞壁的能力。這種類型的抑製劑的作用機制就是破壞細菌細胞壁，削弱細菌細胞，並引發最終導致它死亡的級聯反應事件。

此外，由於這種蛋白在所有細菌物種中都是高度保守的，因此發現一種抑制化合物意味著，至少在理論上，一種藥物可能抵抗很多種類型的有害細菌。

原始出處：

Megan Sjodt, Kelly Brock, Genevieve Dobihal et al. Structure of the peptidoglycan polymerase RodA resolved by evolutionary coupling analysis. Nature, Published online:28 March 2018, doi:10.1038/nature25985

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