S-nitrosylation 通過控制線粒體的動態和自噬促進衰老

大家好，今天給大家分享PNAS上的這篇文章《S-nitrosylationdrives cell senescence and aging in mammals by controlling mitochondrial dynamics and mitophagy》。文章的通訊作者是來自丹麥癌症協會研究中心的Giuseppe Filomeni高級科學家。他主要研究S-nitrosoglutathione還原酶（GSNOR）在神經肌肉疾病、衰老和癌症的體內模型中發揮的功能。

半胱氨酸的亞硝基化（S-nitrosylation）是一種基於氧化還原的翻譯後修飾，在很多疾病中都異常表達。GSNOR通過作為去亞硝基化酶調控蛋白的S-nitrosylation。GSNOR的缺乏會導致腫瘤再生以及破壞細胞內穩態，包括代謝、心血管和免疫方面的功能。以前研究發現Nitrosativestress 和年老相關，並且和過多的線粒體呼吸作用複合物的S-nitrosylation修飾有密切聯繫。但是，線粒體Nitrosativestress 在細胞衰老的過程發揮的作用並不是很清楚，本文作者就對此問題進行了深入探索。

首先，作者發現隨著不同類型細胞的衰老或者小鼠的年老，GSNOR的表達水平和活性是逐漸降低的。接著，實驗發現，Ten-Eleven Translocation 1 Protein （TET1）會去甲基化GSNORpromoter, 當把TET1 沉默表後，GSNORmRNA的表達相應會減少。並且隨著小鼠和細胞的衰老，TET1的表達也是逐漸降低的，說明GSNOR的表達是受TET1蛋白調控的。

然後發現Gsnor-/-的小鼠或細胞，線粒體呼吸作用複合物的S-nitrosylation相比WT是增多的，而且線粒體的網路結構被破壞並且線粒體的跨膜電勢是顯著降低的。線粒體的動態變化取決於不斷地融合和分裂的平衡，這對於維持細胞的穩態是必不可少的。Gsnor-/- 的肝臟和腦子，OPA1（線粒體融合內膜所必需的）含量相比WT明顯降低，Drp1(調控線粒體的分裂）沒有明顯變化，但Drp1促進線粒體的分裂。同時敲掉GSNOR的細胞缺乏靶向被損傷線粒體通過線粒體自噬清除的能力等。

總之，這篇文章探索了GSNOR調控的蛋白亞硝基化和線粒體質量控制在衰老過程中的聯繫。

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