完全治癒乙肝的路還有多遠 聽聽Gish博士怎麼說

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我國乙肝病毒感染者現狀

據相關數據報道，我國現有慢性乙肝病毒感染者約9300萬，龐大的人群基數也帶來了驚人的新發病例數，據2017年全國法定傳染病疫情概況顯示，2017年全國病毒性乙型肝炎新發病例共計1001592例，平均每月新發病例近10萬人，據最新的2018年1月全國法定傳染病疫情概況顯示，1月份全國病毒性乙型肝炎新發病例共計109021人，與2017年相比，無下降趨勢。

雖然我國的乙肝防控事業在過去十數年間，取得了舉世矚目的成績，但是龐大的慢性乙肝病毒感染者數量，持續穩居高位的新發病例數，使得我們更加關註：

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慢性乙肝的完全治癒還有多遠？

當前對乙肝治癒有哪些新的認識？

清除HBV DNA、清除HBsAg、清除cccDNA，甚至清除整合片段？隨著對乙肝認識的深入和科技水平的提高，我們對乙肝治療的目標也在一步步提高，逐漸向徹底根除病毒，治癒HBV感染靠近。當前對乙肝治癒有哪些新的認識，對付cccDNA這一乙肝治療「老大難」的手段有了哪些進展？

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cccDND是個什麼東東？

在乙肝病毒的複製過程中，病毒DNA進入宿主細胞核，在DNA聚合酶的作用下，兩條鏈的缺口均被補齊，形成超螺旋的共價、閉合、環狀DNA分子（covalently closed circularDNA，cccDNA）。細胞外乙型肝炎病毒DNA是一種鬆弛環狀的雙鏈DNA（relaxed circularDNA，rcDNA）分子。cccDNA是乙肝病毒前基因組RNA複製的原始模板，雖然其含量較少，每個肝細胞內只有約5～50個拷貝，但對乙肝病毒的複製以及感染狀態的建立具有十分重要的意義，只有清除了細胞核內的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態。

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聽著名肝病學家、美國斯坦福醫學中心Robert Gish博士怎麼說。

Gish博士：實現乙型肝炎治癒，從現實角度和分子基礎角度上講，難度都不小。治癒指沒有感染、沒有任何病毒成分殘留。當前，乙型肝炎治癒是不可能的。HBsAg清除的患者，我們稱之為「功能治癒」。這在現有醫療手段（核苷和核苷酸類似物以及干擾素）下就非常困難，概率10%~20%。「HBsAg從哪裡來？」最近Science Translational Medicine的一篇文章顯示，整合到人體基因組中的HBV基因可表達HBsAg並分泌到細胞外。這些HBsAg並非來自病毒和cccDNA，即便清除了含有cccDNA的肝細胞，整合的病毒基因仍可持續表達HBsAg。

因此如果要取得清除所有HBsAg成分的治癒，我們就需要將肝細胞中整合的病毒基因片段也移除。簡言之，乙肝治癒有功能治癒，可見於30%~40%的患者；無菌性治癒，清除所有cccDNA；以及「超級」無菌性治癒，清除整合片段。

Gish博士：直接靶向於cccDNA的藥物，如利用CRISPR-Cas9的藥物離我們還有三五年。間接靶向cccDNA的藥物現在就有，因為當下進入II期和III期研究的所有不同藥物都對cccDNA水平有一定影響。對於cccDNA，最佳的間接或替代指標是核心抗體。當清除了cccDNA，阻止核心抗原和核心相關抗原的產生，我相信核心抗體的滴度會下降。所以未來當HBsAg清除、DNA清除、cccDNA清除之後，核心抗體也會消失。

本文由「135編輯器」提供技術支

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