Science特刊：一文讀懂經典癌症免疫療法

▎葯明康德/報道

編者按：2013年，《科學》雜誌將癌症免疫療法評選為「年度科學突破」。5年來，在癌症免疫療法領域，我們見證了諸多可喜進展：首款抗PD-1療法、首款抗PD-L1療法、首款CAR-T療法，均在這段時間裡獲批上市，給患者治療的希望。日前，《科學》雜誌將目光再次投向了癌症免疫療法，推出特刊來回顧這一領域所取得的成就。在今天的這篇文章中，我們將首先關注最為人熟悉的癌症免疫療法——免疫檢查點抑製劑。

免疫檢查點是一類能夠負向調節免疫活性、抑制抗腫瘤效果的分子。通過靶向並抑制這些分子，我們看到在多種癌症類型中，患者都取得了前所未有的持久緩解。這是數十年科學轉化的結果。

CTLA-4抑製劑

如果說免疫檢查點抑製劑的研發歷史上存在一個「決定性時刻」，相信許多人都會投給James Allison教授與Jeffrey Bluestone教授等人的重要發現——CTLA-4。這一蛋白的全名叫做細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4，能對T細胞起到抑制性的效果。

這個蛋白的作用機制很有趣。在T細胞受體與CD28的作用下，這一原本在細胞內部的蛋白會移動到細胞表面，結合關鍵的共刺激分子CD80與CD86，讓CD28「繳械」，抑制T細胞的增殖與激活。在小鼠模型里，CTLA-4對免疫系統的重要性得到了驗證。人們發現，缺少這種蛋白的小鼠，淋巴細胞呈暴髮式增長，攻擊小鼠幾乎所有的器官，造成這些動物的死亡。

▲免疫檢查點抑製劑的臨床試驗與獲批進展（圖片來源：《科學》）

從這些發現中，研究人員們看到了實際應用的潛力：如果我們能抑制CTLA-4蛋白，或許就可以重塑T細胞的活性。在James Allison教授等人的主導下，CTLA-4抗體在動物模型中展現出了良好的抗腫瘤效果，這些積極結果也將CTLA-4抑製劑推進到了臨床階段。

2000年，兩款CTLA-4抗體進入了臨床試驗階段，它們分別是ipilimumab與tremelimumab。研究人員們也很快意識到了CTLA-4抗體的兩面性——從一方面看，它的確能在患者中帶來腫瘤的持久消退。在晚期轉移性黑色素瘤患者中，CTLA-4抑製劑的效果竟能在停葯的10年後依舊得到保持！在兩項大型3期臨床試驗中，人們證實相比多肽疫苗或標準的化療，ipilimumab是首個顯著延長轉移性黑色素瘤患者生存期的療法。它也在2011年獲得美國FDA的批准上市。

但在另一方面，CTLA-4的緩解率相對較低，副作用也較為明顯。在它之外，研究人員們正在不斷尋找全新的免疫檢查點抑製劑。

PD-1抑製劑

PD-1全名是程序性細胞死亡1蛋白。作為T細胞表面的一類受體，PD-1與腫瘤細胞表面表達的PD-L1結合後，會通過SHP-2蛋白對TCR下游信號分子進行去磷酸化，抑制T細胞的抗腫瘤能力。有意思的是，PD-1的免疫抑制效果主要體現在抗腫瘤上。研究人員們發現缺乏PD-1的小鼠並沒有展現出嚴重的自身免疫反應。因此相對CTLA-4抑製劑，PD-1抑製劑的臨床潛力更為廣泛。

▲CTLA-4與PD-1抑製劑的作用機理（圖片來源：《科學》）

首款被證實具有抗腫瘤潛力的PD-1抑製劑是由百時美施貴寶帶來的nivolumab。早在2006年，它就完成了首名患者的給葯。在罹患黑色素瘤、腎細胞癌、以及非小細胞肺癌的患者中，nivolumab展現出了不俗的客觀緩解率，且副作用有限。這一早期試驗的結果極大地鼓舞了研發人員的熱情，也帶來了臨床管線的快速發展。

目前，5款針對PD-1/PD-L1的抗體已經得到了美國FDA的批准上市，它們分別是靶向PD-1的pembrolizumab和nivolumab，以及靶向PD-L1的atezolizumab、avelumab、與durvalumab。它們在各自針對的癌症領域取得突破性的療效之外，還成為了首類不針對癌症病發部位，而是針對特定基因特徵的療法，是精準醫療時代的最佳案例之一。

隨著大量臨床數據的出爐，研究人員們也得以分析最能從PD-1抑製劑治療中獲益的癌症類型。目前看來，霍奇金淋巴瘤、梅克爾細胞癌、以及微衛星不穩定型/錯配修復缺陷癌症、以及成人黑色素瘤是PD-1抑製劑大顯身手的主戰場，緩解率可達到50%-90%。由致癌物誘發的黑色素瘤也是PD-1抑製劑能起到明顯效果的領域，緩解率為35%-40%。諸如非小細胞肺癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌等癌症，緩解率則在15%-25%的區間。

▲PD-1抑製劑在不同癌症中的客觀緩解率（圖片來源：《科學》）

和常見的抗癌靶向療法不同，一旦PD-1/PD-L1抑製劑展現出疾病的緩解，這一效果往往就能持續許久，癌症的複發率也較低。這是由於T細胞能「記住」癌細胞的模樣。有不少人認為，PD-1療法的研發是抗癌史上的一大里程碑。

抗PD-1療法的耐藥性

同樣在大量臨床數據的支持下，人們對抗PD-1療法的作用機理有了更為深度的理解。我們發現，大部分在PD-1抑製劑或PD-L1抑製劑單葯治療下病情有所緩解的患者，T細胞在治療前就有抗腫瘤的活性。但在這些浸潤性T細胞識別腫瘤抗原後，會啟動PD-1的表達，釋放IFN-g，導致癌症細胞表達PD-L1，讓T細胞放下武器，停止攻擊。這一過程也被稱為適應性免疫耐受（adaptive immune resistance）。因此，PD-1/PD-L1通路的抑制能有效恢復對腫瘤的免疫殺傷能力。

但對於缺乏T細胞浸潤的腫瘤，抗PD-1療法的效果就不是非常出色。人們發現有多種原因可以導致T細胞浸潤的缺乏：第一個原因在於腫瘤帶來的突變不足以產生可被識別的新抗原，因此免疫原性不足；另一個原因在於腫瘤對T細胞的主動排除。再往深挖，背後的生物學機制則更為複雜——基因表達、其他免疫檢查點的抑制、免疫抑制細胞、以及腫瘤微環境都能帶來影響。

▲了解PD-1抑製劑的作用機理，有望幫助理解它的耐藥性形成（圖片來源：《科學》）

即便腫瘤的免疫原性能觸發特定的T細胞反應，癌細胞也沒有就此束手就擒。它們會進行一系列涉及遺傳物質和非遺傳物質的改造，避免被免疫系統消滅。這些進程也被稱為癌症的免疫編輯（cancer immunoediting）。這帶來的後果比較多樣：癌細胞可以通過改變基因，讓最具免疫原性的突變小時，或是讓參與抗原呈遞的基因表達量下降。這都會導致對PD-1抑製劑的耐葯。

目前我們知道，JAK1/2的基因失活可能是癌症免疫編輯的產物。在IFN-g受體通路中，JAK1與JAK2是信號傳遞的關鍵。只要缺少一個基因，信號就無法順利傳遞下去，造成癌細胞的PD-L1無法順利表達，造成PD-1/PD-L1通路抑製劑的失效。這一點已在JAK1/2基因完全失活的患者中得到了體現。

以上這些發現告訴我們，抗PD-1療法的耐藥性有著非常廣泛的原因，僅靠單個生物標誌物來篩選患者，可能是不夠的。為此，人們建議要綜合考慮DNA分析結果（針對腫瘤突變負擔或是關鍵免疫通路的突變）、RNA分析結果（IFN-g信號通路的表達，腫瘤表型）、以及形態分析結果（CD8陽性T細胞的位置、腫瘤微環境）。目前，我們做的還非常不夠。

免疫檢查點抑製劑的組合療法

作為最早出現的兩類免疫檢查點抑製劑，抗CTLA-4療法與抗PD-1療法早在2009年就迎來了第一次組合——研究人員們在一名患者身上同時施用了ipilimumab與nivolumab。後續的結果表明這兩款藥物的組合能起到協同作用，它們也在2015年成為首款獲批上市的免疫檢查點抑製劑組合療法。

這款組合療法的機理有望給研究人員們帶來啟示——CTLA-4主要與引流淋巴結里的抑制性交叉響應（cross-talk）有關，而PD-1/PD-L1則主要集中於腫瘤微環境中起作用；此外，James Allison教授課題組最近的研究還發現，CTLA-4與PD-1的抑制會帶來T細胞的不同表型特徵。通過組合不同的作用機制，免疫檢查點抑製劑療法有望發揮出更大的潛力。

目前，大量臨床試驗正在進行之中：人們基於原發性和適應性耐葯機制，正在尋找潛在的新組合；針對腫瘤中過低的T細胞浸潤，人們在開發TLR激動劑和溶瘤病毒以改善腫瘤微環境；為了防止T細胞被腫瘤主動排除，IDO成為了熱門靶點；針對調節性T細胞與巨噬細胞的療法也正在開發中……

這是一個腫瘤免疫療法進入井噴的時代，基於免疫檢查點抑製劑的組合療法在這片廣闊的天地中有足夠大的空間來施展拳腳。未來的局限不再是創新治療方案的缺乏，而是在爆炸式的增長下，我們是否能招募到足夠多的患者，啟動足夠多的臨床試驗，來回答我們真正想要回答的問題。而這些問題的答案，才是真正通往成功的關鍵。

註：題圖來源123RF

參考資料：

[1] Cancer immunotherapy using checkpoint blockade

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