創新技術引領下的基因療法改革

數據表明，幾乎所有嚴重的人類疾病都是由單個或一組基因的突變或缺陷導致的。因此基因治療應運而生：將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病，達到治療目的。

目前約70%的基因治療臨床實驗都採用基於病毒載體的系統。然而，基因療法的先驅者 Jim Wilson 在最近的研究中發出警告：高劑量AAV病毒載體的存在安全隱患，並呼籲密切監測接受高劑量基因治療的患者，以防肝臟和神經損傷。除安全性以外，通過病毒向大腦這樣的器官遞送物質並不容易，因此如何通過血腦屏障也是另一項嚴峻挑戰。

針對以上兩項挑戰，最新研究提供了一些解決思路。

在尋找更安全有效傳遞基因的使命驅動下，科學家們大開腦洞，將注意力放在了微泡載體和納米技術。

1

微泡載體實際上是在蛋白質或磷脂殼內填充有生物相容性氣體的微球，這些球體在靶位上形成小孔結構，允許藥物或基因通過。微球留在體內三到五分鐘，完成傳遞基因的任務後，會被及時代謝。相對病毒來說，安全係數高很多。再者，微泡載體也被證明能夠有效地通過血腦屏障，因此為大腦相關性疾病的治療提供了新的平台。

Bracco Imaging，作為全球診斷影像領域的領導者，在2018年初已在瑞士日內瓦的研發中心啟動了微泡載體的有關研究，其目標是測試微泡是否可以作為個性化基因治療的載體來治療高膽固醇病人。

除此以外，納米技術也不斷為基因療法提供新的助力——利用納米顆粒運送基因到達靶細胞，從而方便解決多種疾病，包括癌症、糖尿病以及 HIV，這種方法相比傳統的治療手段更加快速、廉價以及便捷。

納米顆粒能夠將基因直接運送到機體的細胞中，通過運送 mRNA 進行遺傳調控，引起短期範圍內的基因表徵的改變，這種方式不會改變細胞中原有的遺傳信息，從而避免對機體產生不可避免的影響。這一運輸系統是由來自 Fred Hutchinson 癌症中心的研究者們開發，相關的臨床試驗結果發表在《Nature Communications》雜誌上。

值得指出的是，我國 973 計劃和「戰略重點研究計劃」也將納米生物技術分類為特殊項目，並優先支持納米生物技術的發展。

事實上，使用非病毒載體的嘗試從未間斷。但截至 2018 年初，非病毒基因治療藥物尚未獲批，努力優化具有結構修飾和基因輸送系統的非病毒載體仍舊是挑戰和機遇並行。

非病毒載體概覽

2

除了安全性，針對通過血腦屏障的問題，來自北卡羅來納大學醫學院的 Aravind Asokan 團隊發現，AAV 病毒載體上 8 個緊密排列的一組氨基酸可以決定病毒是否可以高效的通過血腦屏障。

因此，只要在 AAV 病毒上安放這 8 個氨基酸，便可以有效促使 AAV 穿透大腦來治療大腦和脊髓疾病，同時也降低了傳統 AVV 因低效穿透大腦而到達肝臟引發的副作用。可謂一箭雙鵰。

FDA 局長 Scott Gottlieb 博士宣稱，在短短几十年里，基因療法從一種有發展前景的醫療概念，已發展為治療無法醫治和致命性疾病的新型療法。

而迄今為止，基因療法的臨床主要是針對孤兒病，因此潛在的市場規模是一個問題。再者，如何平衡藥物研發公司的利潤以及病人對價格的接受力，也將是一個無法迴避的討論。而觀念上，如何從無法接受轉基因食品的傳統思想，到客觀考核基因療法的利弊而做出治療選擇，也是有待觀望。

世界範圍內主要基因治療臨床試驗的比例，截至2017年4月

http://www.abedia.com/wiley/

3

縱觀基因治療五十年來的發展歷程，各種載體和治療方式都不斷在挫折失敗中螺旋式發展完善，如何借鑒罕見病的模式，更為精準地針對常見病開展基因治療，將是未來基因治療臨床化過程的關鍵點。我們有理由相信，不久將步入基因治療領域的黃金時代。

圖片來源：http://www.geneclub.net.cn/info/

參考資料：

https://www.mddionline.com/can-microbubbles-deliver-gene-therapy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4347098/

https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2018/02/07/why-a-gene-therapy-pioneer-is-raising-concerns-about-treatments-he-championed/#7434b6304123

https://news.tracs.unc.edu/index.php/translational-news/nc-tracs-news/880-gene-therapy-researchers-find-viral-barcode-to-cross-the-blood-brain-barrier

https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/nonviral-gene-therapy-platform-delivers-crisprcas9-to-tumors/81255405

https://www.technologynetworks.com/tn/news/gene-therapy-viruses-engineered-to-cross-the-blood-brain-barrier-297377

https://www.bloomberg.com/gadfly/articles/2018-01-17/china-s-push-into-gene-therapy-targets-biotech-s-1

本期作者：沁子

2007年畢業於北京大學醫學部，專業為口腔醫學，側重兒童口腔和微生物研究。而後就讀於瑞典卡羅林斯卡醫學院，從事小分子癌症藥物研究。現服務於分子醫療診斷工具開發行業。因自己育有一雙兒女，對兒童衛生健康極為關注，鍾情於了解兒科和母嬰健康發展前沿。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！