癌症治療組合拳：PD-1/PD-L1聯合PARP抑製劑

PARP抑製劑聯合PD-1抑製劑，是近來非常熱門的抗癌新組合。PARP抑製劑阻斷DNA修復途徑，是機體細胞基因水平的DNA處於損傷反應和修復（DDR）的缺陷狀態，大家知道DDR缺陷的腫瘤大多攜帶更多基因突變，導致腫瘤突變負荷增加、腫瘤浸潤淋巴細胞增加，因而可能產生更多的新抗原，誘發更強的抗癌免疫反應，這就是PARP抑製劑聯合PD-1/PD-L1抑製劑的理論基礎。目前已上市的三種PARP抑製劑，被FDA批准的適應症集中在卵巢癌以及乳腺癌領域，今天小編就給大家分享下PARP抑製劑聯合PD1/PDL1抑製劑在乳腺癌以及卵巢癌中的應用。

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Durvalumab聯合奧拉帕利治療乳腺癌

2017年聖安東尼奧乳腺癌大會上，研究者公布了一個重磅的研究成果：PD-L1抗體Durvalumab聯合PARP抑製劑奧拉帕利（olaparib），用於BRCA基因突變的、HER2擴增陰性的晚期乳腺癌患者，疾病控制率高達80%，超過了試驗開始前制定的預期目標（12周疾病控制率75%）。

入組患者

?入組25名多線治療失敗的、難治的BRCA突變的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受體陽性，13名患者為三陰性乳腺癌。這些患者普遍接受過各種類型的內分泌治療、化療等。

試驗方案

?導入期（前4周）每天2次300mg 單葯Olaparib治療，隨後奧拉帕利300mg，每天2次+PD-L1單抗 durvalumab 1500mg，4周1次。

試驗結果

?有效率為52%，疾病控制率為80%，截至會議召開，70%的患者尚未出現疾病複發，因此無法計算中位無疾病進展生存時間；此外，25名患者，截至目前，有24位患者尚存活，因此無法計算中位總生存時間。療效維持最久的患者，已經接近1年。

?對於那些入組前進接受過1種或者2種治療的、相對而言更容易治療一些的患者，PD-L1抗體聯合奧拉帕利的客觀有效率是67%。

毒副反應

?聯合治療主要副作用包括貧血（8%）、中性粒細胞減少（8%），其中20位患者奧拉帕利劑量需要減量；16%的患者由於副作用因素，PD-L1抗體使用過程中出現過推遲用藥的情況。

緊接著在剛舉行的2018年婦科腫瘤學會(Society of Gynecologic Oncology)年會公布了兩項PD1/PDL1聯合PARP抑製劑在卵巢癌中的研究。

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Pembrolizumab聯合Niraparib 治療卵巢癌

大會中報道了一項來自I / II期TOPACIO研究卵巢癌隊列的結果，顯示對鉑類耐葯/難治性卵巢癌患者，PARP抑製劑niraparib（Zejula）聯合PD-1抑製劑pembrolizumab（Keytruda）療效持久。

入組患者

至數據截止，共入組62例患者，其中60例患者可以進行療效評價。45%的患者既往接受過三線或以上治療，97%的患者既往介紹過紫杉類藥物治療，63% 的患者接受過貝伐珠單抗治療，29%的患者對鉑類原發耐葯。大多數的患者（73%）未攜帶BRCA突變。11名患者有BRCA突變， 6名有未知BRCA狀態。 同源重組缺陷（HRD）檢測結果為22例患者為陽性，31例為陰性，9例未知。PD-L1評估為33例陽性，21例陰性，8例未知。

試驗方案

試驗的第一階段包括9名患者，niraparib口服，200mg，qd，聯合 pembrolizumab 200mg，iv，d1，q21d。 在第二階段，研究人員招募了另外53名患者，其中2名在不到9周後停葯。研究終點包括RECIST 標準評價的ORR，療效持續時間，DCR，PFS和OS。

試驗結果

在所有60例可評估患者中，總的ORR（包括CR和PR）為25%，疾病控制率為DCR （CR+PR+SD）為68%；在鉑類原發耐葯的患者中，ORR為24%。患者的療效與標誌物的狀態無關：在BRCA野生型的患者中，ORR為26% （9/34）；在HRD-陰性的患者中，ORR為29%（7/24）。目前療效持續時間的數據尚未成熟，60%（9/15）有響應的患者仍在接受治療，超過一半取得疾病控制的患者已經接受了超過6個月的治療。

毒副反應

耐受性較好，最常見的3/4級不良事件是貧血（19％），血小板減少（9％），血小板計數減少（6％）和疲勞（4％）。

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Durvalumab聯合奧拉帕利治療治療卵巢癌

根據MEDIOLA試驗II期臨床試驗結果，PARP抑製劑olaparib（Lynparza）和PD-L1抑製劑durvalumab（Imfinzi）聯合治療複發性鉑類敏感性BRCA突變卵巢癌患者的客觀反應ORR為70%。

入組患者

共納入32例患者，中位年齡為58.5歲。 14名患者之前接受過1次治療，8名患者接受過2次或3次以前的治療。 此外，22例患者發生BRCA1突變，10例發生BRCA2突變，32例患者中有30例發生FIGO III或IV期疾病，26例發生漿液性組織學腫瘤。

試驗方案

治療開始於4周的奧拉帕尼單葯治療，然後同時用PARP抑製劑和durvalumab治療。 主要終點是12周時的疾病控制（反應加穩定疾病）和安全性。 次要終點包括28周時的疾病控制，客觀緩解率，PD-L1表達的有效性和TIL的評估。

試驗結果

總體而言，ORR為71%，即32名患者中有23名患者對olaparib加durvalumab有客觀反應，其中6名（19％）完全緩解。 亞組分析顯示，之前接受≥3種治療方案的患者也呈現一致的有效性。

毒副反應

最常見的≥3級不良事件是貧血，4例（12％）患者發生貧血，其次是3例（9％）患者脂肪酶升高。 超過2例患者未發生其他≥3級毒性反應。 最常見的免疫介導的不良事件（所有等級）是5例（15％）患者發生甲狀腺機能減退，4例發生皮疹（12％）。

除此之外，PD-1單抗Opdivo聯合Rubraca,在晚期卵巢癌以及晚期TNBC一線維持治療中也有相關臨床試驗。除了婦科瘤種，Opdivo聯合Rubraca,在轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC) 一線維持治療中也在開展II期試驗。以及PD-L1單抗atezolizumab聯合niraparib治療轉移性膀胱癌患者也有相關試驗。我們期待這些臨床試驗可以帶來陽性結果，希望這一組合療法可以給更多的晚期癌症患者帶來獲益！

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參考文獻：

1.Drew Y, de Jonge M, Hong S-H, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC) . Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New Orleans, LA. Late-breaking abstract.

2.Konstantinopoulos PA, Munster P, Forero-Torres A, et al. TOPACIO: preliminary activity and safety in patients (pts) with platinum-resistant ovarian cancer in a phase 1/2 study of niraparib in combination with pembrolizumab. Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New Orleans, LA. Late-breaking abstract.

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