專心治痣-晚期黑色素瘤治療

晚期惡性黑色素瘤,也就是已經出現遠處轉移了,怎麼辦呢？

一句話，辦法總比困難多。

下面來一一闡述……

1.化療

化療在惡黑的治療中一直佔據著主導地位，是很優秀嗎？主要是因為別無他法。

其實惡黑的化療時代是一片黑暗的。在2008年Korn寫了一篇META分析，總共總結了70個RCT臨床研究中的2100例IV期黑色素瘤進行化療治療的病人，結論是晚期惡黑病人的中位生存期 6.2月，1年生存率25.5%。中位無進展生存期 1.7月，6月無進展率 14.5%。

即便如此，惡黑專家們仍然沒有放棄努力，仍然在持續不斷的探索中，比如：達卡巴嗪加恩度是不是比單用達卡巴嗪好呢？替莫唑胺是不是要優於達卡巴嗪呢？白蛋白紫杉醇能不能出現奇蹟呢？等等凡此種種……

比如：

黃線達卡巴嗪+安慰劑 PFS 1.5月 OS 8月

藍線達卡巴嗪+恩度 PFS 4.5月 OS 12月

還有化療藥物的兩兩對決：

替莫唑胺在PFS上略優於達卡巴嗪，總體病人獲益不大。

同樣白蛋白紫杉醇略延長了PFS,但是對病人總生存無優勢。

總之化療時代，晚期黑色素瘤意味著一半的幾率會在1年內壯烈犧牲。這絕對不是危言聳聽。

直到2011年，隨著第一個靶向葯威莫非尼的誕生，由此正式開啟了黑色素瘤的靶向治療時代

2.靶向治療

MAPK通路(Ras－RAF－MEK－ERK)抑製劑

我國黑色素瘤BRAF突變率相對於白種人一半左右的突變率來說是偏低的，只有25.2%左右。

但是BRAF抑製劑威莫非尼（vemuragenib）的橫空出世還是讓人興奮不已。

BRIM-3試驗是全球首個關於BRAF抑製劑威莫非尼應用於BRAF突變型轉移性黑色素瘤的3期臨床試驗，用於具有BRAFV600突變的轉移黑色素瘤患者，起效迅速，有效率高達57%，中位總生存時間（OS）為13.2個月，中位無進展生存時間（PFS）達到5.3個月。

雖然維莫非尼對於黑色素瘤的治療初始有效率較高，但是遺憾的是，維持時間很短，有半數的病人會在6個月左右時出現疾病進展，故而科學家們繼續在這條通路上探索不止……

隨後發現黑色素瘤BRAF V600E 突變可導致 BRAF 通路激活， 包括 MEK 1 和 MEK2。而曲美替尼是(MEK 1 / 2） 可逆性抑製劑， 主要通過對 MEK 蛋白的作用， 影響 MAPK 通路， 從而抑制ERK細胞增殖調節器，最終抑制腫瘤生長。

有研究顯示，達拉非尼dabrafenib聯合曲美替尼trametinib治療組的中位無進展生存期提高到11.4個月，而單葯維羅非尼組僅為7.3個月。聯合用藥組的客觀緩解率為64%，維羅非尼只有51% (P

2014年1月10日美國食品藥品監督管理局(FDA)批准曲美替尼[trametinib]與達拉非尼[dabrafenib]聯用治療有不可切除的(不能用外科去除)和轉移(晚期)晚期黑色素瘤患者。

2017年7月29日，維莫非尼（Vemurafenib）在中國正式上市，國內已經可以購買。曲美替尼仍需等待。

CKIT抑製劑：伊馬替尼

我國的黑色素瘤CKIT基因變異率達17%，其中肢端和黏膜亞型的變異率高達34%，32%。

2011年JCO雜誌發表了全球首個最大的針對CKIT基因變異藥物的II期研究，由我國北腫郭軍教授團隊所做，43例CKIT變異黑色素瘤患者，接受伊馬替尼400mg/d 治療,15例進展後給與800mg/d，結果顯示：ORR率23.3%，6個月PFS率36.6%，中位PFS比較低，只有3.5個月。相對於其他外顯子突變的患者，11號或13號外顯子突變患者的中位PFS更長，另外多發c-kit變異的患者較單發的PFS長。

故CSCO指南將伊馬替尼作為C-KIT 突變或擴增的晚期黑色素瘤患者的2類證據推薦。

另外研究發現肢端黑色素瘤患者CDK擴增和丟失的變化比例非常高，所以CDK抑製劑有可能是未來肢端黑色素瘤的一個治療手段。

3.免疫治療

CTLA-4抑製劑：伊匹單抗 Ipilimumab

PD-1抑製劑 : 納武單抗 Nivolumab

帕姆單抗 Pembrolizumab

如果說靶向葯給惡黑治療帶來了一線曙光，那麼免疫治療則使一部分惡黑病人擺脫了死神的魔爪，重獲新生。譬如這個重磅級人物：

美國前總統吉米卡特，2015.8他被診斷惡性黑色素瘤肝轉移腦轉移，經過Pembrolizumab治療了僅僅5個月，就神奇般的復活了。

分別看幾個研究數據：

伊匹單抗Ipilimumab : Checkpoint-I 研究

帕姆單抗 Pembrolizumab : Keynote-006 研究

Pembro 不論3周給藥方案還是2周給藥方案 OS PFS 均要優於Ipi 單葯。

1年OS率 Pembro 3 ,Pembro 2,Ipi 分別為74% 68% 59%

1年PFS率 Pembro 3 ,Pembro2,Ipi 分別為 39% 38% 19%

納武單抗 Nivolumab : Checkmate-067研究

Nivo聯合Ipi 和單用Nivo ,單用Ipi 相比，1年PFS率分別為49%，42%，18%

無需更多言語，看下面這個黑色素瘤肝轉移經過免疫檢查點抑製劑 Ipi 治療前後的CT片的變化情況更為直觀：

總之，一句話：Pembro 以及 Nivo 優於Ipi, Nivo聯合Ipi 最優。

此外免疫治療類藥物的神奇在於，停葯後腫瘤仍會繼續縮小，療效仍一直在繼續。

但是有關免疫檢查點抑製劑的前期臨床研究均是外國人的盛宴，沒有國人參與，對不對國人的胃口呢？人種的差異可能會引起相應的基因差異，亞型差異，由此帶來療效及預後的差異。

亞洲的黑色素瘤和白種人存在著很大的差異，亞洲黑色素瘤以肢端和粘膜亞型為主，約佔 70%；而肢端和粘膜亞型黑色素瘤的PD-L1表達及腫瘤突變均低於皮膚亞型，PD-1有效率只有10-30%。

那麼未來的問題就是如何把亞洲黑色素瘤的免疫原性提高，從而使PD-1能起到應有的效果。

國際上有一些最新的報道:

IDO抑製劑Epacadostat聯合PD-1抗體 Pembro用於惡性黑色素瘤患者，客觀有效率56%，疾病控制率78%。

採用BRAF抑製劑聯合MEK抑製劑聯合PD-1這個豪華套餐，在已經入組的患者中，有效率達到了83%。

最後，總之對抗黑色素瘤的征途充滿了荊棘，但是我相信中國的黑色素瘤的治療還會不斷的進步，人類最終戰勝黑色素瘤已經不再遙遠。

本文作者：徐揚 平煤神馬醫療集團總醫院 腫瘤三區

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