交大醫學院附屬新華醫院研究人員發現腫瘤相關巨噬細胞的外泌體促進胃癌細胞遷移

腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是腫瘤微環境的主要組成部分，有助於腫瘤侵襲。然而，TAMs對胃癌的促轉移作用的詳細機制尚未明確。近日，來自上海交通大學醫學院附屬新華醫院的沈立松、袁向亮課題組的研究人員確定了腫瘤相關巨噬細胞TAM來源的外泌體對胃癌轉移的影響，發現了M2型巨噬細胞亞群能夠促進胃癌細胞的遷移及轉移過程。這項研究發表在Cell Death and Disease雜誌上。

腫瘤微環境（TME）在腫瘤進展和轉移中具有關鍵作用。TME中包含多種非惡性的其他基質細胞類型，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是許多腫瘤中TME的主要免疫細胞成分。來自臨床和流行病學研究的越來越多的證據表明，在包括胃癌的多種類型的癌症中，TAM密度與不良預後密切相關。胃癌是中國男性和女性癌症死亡的主要原因中排在前五位。儘管現代化療法和手術方法在早期癌症治療中比較成功，但是轉移性胃癌患者的預後仍然不盡人意。

大量關於腫瘤相關巨噬細胞的研究表明，腫瘤相關巨噬細胞通過與腫瘤細胞進行細胞間通訊，與腫瘤進展和轉移相關，然而對TAM與腫瘤細胞之間通信的研究僅限於可溶性因子，例如促炎細胞因子，其中包括趨化因子、炎症因子和生長因子等。最近的研究證據表明，外泌體是腫瘤微環境中不同細胞類型之間的重要通訊媒介。外泌體將信息從一個細胞傳遞到另一個細胞並重編程受體細胞。目前大部分研究都集中在腫瘤細胞分泌的外泌體，關於TAM衍生的外泌體及其對治療細胞的影響知之甚少。 TAM具有兩種相反的表型：M1亞型巨噬細胞具有抗腫瘤作用，M2型巨噬細胞具有致瘤作用活性。 TAM的表型由特定的腫瘤來源的趨化因子和外泌體調節。最近的一項研究表明，腫瘤來源的外泌體miRNA調節腫瘤促進M2巨噬細胞的極化。然而，TAM衍生的外泌體對腫瘤進展和轉移的調節尚未明確定義。目前，TAM的外泌體概況仍然大部分未知，並且TAM衍生的外泌體對於腫瘤進展在功能上是否必需還未確定。

研究中研究人員發現，胃癌細胞周圍富含TAM。TAM以M2極化表型為特徵，並促進胃癌細胞在體外和體內的遷移。此外，研究人員發現M2衍生的外泌體決定了TAMs介導的遷移活動。通過使用質譜方法，研究人員確定載脂蛋白E（ApoE）是M2巨噬細胞衍生的外泌體中高度特異性和有效的蛋白質。ApoE是一種M2特異性且高度豐富的來源於M2外泌體的蛋白質，是決定胃癌細胞遷移潛力的主要驅動因素。然而，來自ApoE -/- 的小鼠M2巨噬細胞的外泌體在體外和體內對胃癌細胞的遷移沒有顯著影響。在機制上，M2巨噬細胞衍生的外泌體介導ApoE激活的PI3K-Akt信號通路，並在TAM和受體胃癌細胞之間進行細胞間轉移，促進細胞骨架的遷移。總的來說，該研究發現外泌體介導的功能性ApoE蛋白從TAM轉移到腫瘤細胞，促進了胃癌細胞的遷移。

圖：M2巨噬細胞分泌的外泌體轉移到胃癌細胞並促進胃癌細胞的遷移

參考文獻：Zheng P, Luo Q, Wang W, Li J, Wang T, Wang P, Chen L, Zhang P, Chen H, Liu Y,Dong P, Xie G, Ma Y, Jiang L, Yuan X, Shen L. Tumor-associated macrophages-derived exosomes promote the migration of gastric cancer cells by transfer of functional Apolipoprotein E. Cell Death Dis. 2018 Mar 22;9(4):434.

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