重症患者繼發硬化性膽管炎研究現狀與進展

硬化性膽管炎（sclerosing cholangitis，SC）是一種慢性膽汁淤積性疾病，以膽管慢性炎症和閉塞性纖維化為特點，根據病因不同，臨床可將SC分為原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）與繼發性硬化性膽管炎（secondary sclerosing cholangitis，SSC）兩類。PSC的病因尚不明確，一般認為可能與自身免疫性損傷相關，而SSC的病因明確，包括慢性膽道梗阻、感染、毒素損害、免疫因素、血管病變、機械性損傷等。SSC發病率低，進展迅速且缺乏有效的治療措施，預後較PSC差，應引起臨床重視。不同病因導致的SSC最終均發展為膽汁淤積性肝硬化，然而其病理變化過程和進展速度並非完全一致，治療方案也存在差異，如激素治療對IgG4相關SSC有效。因此不同病因導致的SSC應作為不同疾病區別對待。

2001年Scheppach等首次報告了3例繼發於嚴重肝外感染的SSC，即重症患者繼發的硬化性膽管炎（sclerosing cholangitis in critically ill patients，SC-CIP），此後SC-CIP作為SSC的一個新亞型，逐漸受到關注。SC-CIP患者既往均無膽道或肝臟疾病史，也無膽道損傷或膽道梗阻，唯一的共同特徵是發病前有危及生命的嚴重創傷、感染或大手術史，多經過長時間ICU治療和機械通氣支持，積極治療得以生存後發生SSC。多數SC-CIP病情進行性加重，缺乏有效治療手段，最終死於多器官功能衰竭或需行肝移植治療。本文闡述SC-CIP的臨床特點、組織學特徵、發病機制、治療及預後。

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臨床特點

1. SC-CIP的流行病學特徵：目前尚無SSC發病率的確切數據，更無法計算SC-CIP的發病率。Leonhardt等對16例因SC-CIP等待肝移植的患者臨床資料進行分析，結果顯示在同期等待肝移植的患者中，SC-CIP佔0.61%。長期在ICU治療的重症患者約40%發生黃疸，但其中進展為SC-CIP的比例無法得知。此外，由於SC-CIP多繼發於重症患者，進展快、病死率高，部分患者可能在確診前即死亡，因此臨床上SC-CIP的發生率很可能被低估。目前文獻報道的SC-CIP僅100餘例，男女比例約為2.6∶1，平均年齡49.7歲。SC-CIP發生的原發疾病主要包括嚴重外傷、感染、燒傷、心臟及腹部大手術等。

2. SC-CIP的臨床表現：進行性加重的膽汁淤積是SC-CIP 最主要的臨床特徵。最早的臨床表現為血清GGT 的快速升高，中位升高時間是原發疾病出現後7d。隨後表現為血清ALP 進行性升高，最後出現血清TB 水平逐漸升高，但升高程度常不如GGT 和ALP 顯著，黃疸出現時間約在原發疾病出現後13 d。血清ALT和AST亦可輕度升高。大多數SC-CIP患者表現為血清GGT、ALP、TB的順序升高，並於原發疾病後1個月左右達到高峰，然而此時多數患者尚無法明確診斷。重症患者常出現內毒素相關性黃疸，臨床表現與SC-CIP相似，但前者不破壞肝內膽管系統，在疾病恢復後即緩解。除了上述膽汁淤積表現，Leonhardt等報道所有SC-CIP患者均出現血清膽固醇顯著升高，接受肝移植後膽固醇水平恢復正常，此外75%的SC-CIP患者合併有膽道感染、膽源性肝膿腫、非結石性膽囊炎或膽囊穿孔等。

3. SC-CIP 的影像學特徵：腹部超聲是重症患者發生膽汁淤積時最為簡便的影像學檢查，有助於對膽汁淤積原因進行鑒別，除外膽道梗阻性疾病。SC-CIP 早期缺乏典型的超聲表現，部分患者表現為輕度肝外膽管擴張，但無明顯膽道梗阻徵象，約半數患者超聲檢查提示無結石性膽囊炎，發病6個月後88%的患者超聲檢查提示肝硬化。

SSC典型的增強CT表現為肝內外膽管的多發狹窄伴擴張，呈串珠樣改變，肝內膽管管壁增厚，肝外膽管擴張不明顯。SC-CIP最突出的特點是膽管內管型結構形成，為膽管上皮細胞壞死、感染形成鑄型沉積物，沿膽管分布，然而由於管型結構密度與膽汁十分接近，CT檢查往往無法直接顯示，故對SC-CIP的診斷價值有限。

ERCP可在X線下直接觀察肝內外膽管擴張、狹窄情況，可直接顯示膽管管型，是確診SC-CIP的金標準。SC-CIP典型的ERCP表現為肝內外膽管多發不規則狹窄伴擴張（串珠樣改變），膽管變細、僵硬，肝內膽管分支減少（枯枝樣改變）。膽管管型結構最早發生於肝內膽管，後期可擴展至膽總管，ERCP可直接觀察到膽總管末端管型，造影時可見膽管內多發充盈缺損。Leonhardt等將SC-CIP的造影特徵分為3個階段：早期特徵為膽管內管型形成，ERCP可見膽管內條帶樣充盈缺損；中期特徵為進展迅速的進行性肝內膽管破壞，造影可見二級以上膽管壁呈不規則性缺損，為膽管細胞壞死脫落所致；晚期特徵為肝內小膽管完全或部分缺如導致膽管樹呈枯枝樣改變。ERCP不僅可診斷SC-CIP，還可取出膽管鑄型物以利於膽汁引流。然而ERCP作為有創檢查，在重症患者疾病早期難以施行，這也是SC-CIP早期確診率低的主要原因之一。

MRCP屬於無創檢查，利用膽汁水成像原理，能夠提供與ERCP 接近的膽管樹圖像，上述SC-CIP各階段造影特徵在MRCP檢查時也可顯示，因此MRCP與ERCP診斷價值相同。然而MRCP無法直接顯示和取出膽管內鑄型、檢查所需時間長、要求患者呼吸配合等，在重症患者中的應用受到限制。

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組織學特徵

由於發病率低，SC-CIP 的肝臟組織病理學資料十分有限，目前尚無確診SC-CIP 的病理學診斷標準。膽汁淤積發生後3 個月內的肝臟組織學表現多樣，從輕度非特異性改變到慢性膽道梗阻均可出現。鏡下可見肝內小膽管水腫伴炎性細胞浸潤，早期可見膽道周圍血管梗死、膽栓形成等表現，還可發生膽管碎片狀壞死、膽鹽沉積、膽管周圍纖維增生等，部分患者膽管內可見鑄型物。疾病早期出現的急性膽管炎非細菌感染導致，而是由於膽汁成分刺激，誘發炎性反應並致門靜脈周圍纖維化。膽管上皮細胞在炎性環境下可分泌趨化因子、促炎因子和生長因子等，引起上皮細胞和間充質細胞間複雜的相互作用，逐漸進展為SC-CIP。在沒有膽道梗阻的情況下，SC-CIP 患者的膽管管型成分主要為膠原，出現膽道梗阻後，管型成分主要為膽色素。膽汁淤積發生後4～12 個月，組織病理學特徵為肝內膽管進行性纖維化，鏡下可見肝內膽管細胞增生、門靜脈周圍炎性細胞浸潤、膽管周圍纖維化、肝內膽管膽汁淤積等。膽汁淤積發生12～24個月後肝組織活檢可表現為程度不等的肝硬化。肝內膽管纖維化進展為肝硬化的速度和程度可能與最初膽道壞死程度和範圍相關，而持續存在的膽道感染常加速、加重肝硬化的進程。

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發病機制

SC-CIP 的病理基礎是嚴重創傷或大手術後發生的肝內膽管細胞不可逆性壞死，其致病因素可歸納為膽道缺血缺氧和毒性膽汁因素兩大類。

1. 膽道缺血缺氧因素：與肝細胞的雙重血供系統不同，膽管細胞的全部血供均來自肝動脈，因此對缺血十分敏感。SC-CIP 的組織病理學特徵與肝移植後肝動脈缺血l～16 個月時肝臟的組織學改變基本一致，而膽管內管型結構形成也是肝移植術後膽道缺血的特徵性表現，因此認為SC-CIP 的發病機制與膽道缺血相關。所有SC-CIP 患者均經歷過不同程度的低血壓休克、機械性輔助通氣、血管活性藥物維持血流動力學穩定等情況，因此機械輔助通氣時設置強呼氣末正壓、較小的潮氣量，應用高濃度血管活性藥物等影響肝臟的血流動力學，導致膽管細胞缺血缺氧，是SC-CIP 的發病機制之一。Leonhardt 等分析16 例SC-CIP 患者的致病因素，發現長時間低血壓狀態是影響膽管細胞血液供應最重要的因素，而大量輸血和輸注人工膠體液會加重膽管周圍微循環血液淤滯，是加重膽管細胞缺血缺氧的重要因素。

2. 毒性膽汁因素：當缺乏保護機制時，膽汁中的膽汁酸會破壞細胞膜導致膽管細胞受損。使膽管細胞免受膽汁酸破壞的保護性機制主要依賴兩種細胞膜轉運蛋白，一是表達於肝細胞膜表面的磷脂輸出泵，將磷脂類成分泵入膽汁，與膽汁酸結合形成保護性複合小體，以減少膽汁酸對膽管細胞膜的損害；二是膽管細胞膜表面表達的轉運蛋白陰離子交換蛋白（anionexchanger，AE）2，可以分泌HCO3-，在膽管細胞膜表面形成一層鹼性的保護膜。當肝細胞或膽管細胞膜上的轉運蛋白表達異常時，膽管細胞被膽汁酸破壞而導致SC-CIP。當機體處於全身炎症反應狀態時，TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎細胞因子大量釋放，協同缺血、內毒素等因素使肝細胞膜磷脂輸出泵表達下調，形成缺乏磷脂類物質的毒性膽汁，同時促炎細胞因子能夠抑制膽管細胞膜AE2活性，最終導致膽管細胞受損。SC-CIP 發生於嚴重的創傷或大手術後等應激狀態，患者多合併嚴重感染，因此全身炎症反應狀態可能是產生毒性膽汁並損傷膽管細胞的最主要因素。此外，內臟缺血缺氧、大劑量使用異丙酚、全胃腸外營養支持、抗生素以及氯胺酮等麻醉藥物也被認為是破壞肝細胞或膽管細胞膜上轉運蛋白系統、產生毒性膽汁的重要因素。研究認為嚴重應激後早期出現的全身炎症反應狀態是導致毒性膽汁形成的最重要致病因素，而低血壓、休克導致的組織缺血缺氧可加重這一過程，最終導致SC-CIP。另一方面，人類磷脂輸出泵基因的遺傳變異使部分人群更容易在缺血或損傷應激時產生毒性膽汁，因而這部分患者更易發生SC-CIP。

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治療和預後

Gossard 等回顧性分析了31 例SSC 患者的臨床資料，結果顯示SSC 患者的預後較PSC 患者差，未行肝移植的SSC 患者平均生存時間僅為72 個月，而PSC 患者為89 個月。與其它類型SSC相比，SC-CIP 進展更迅速、預後更差。Kulaksiz 等研究顯示未行肝移植的SC-CIP 患者中位生存時間僅為13 個月。Leonhardt 等報道16 例等待肝移植治療的SC-CIP 患者，其中75% 患者於發病後1 年內因病情惡化需行肝移植手術，未行肝移植的SC-CIP患者平均生存時間為40 個月。Lin 等回顧性分析了87 例SC-CIP 患者的臨床資料，平均隨訪時間為17.9 個月，期間34 例死亡，最主要死因為肝衰竭，存活的53 例患者中，20 例因疾病進展需行肝移植，總體預後不良（死亡或需要肝移植）發生率為62.1%。

SC-CIP 可選擇的治療方法有限。ERCP 術中可取出膽道內鑄型物，術後留置鼻膽管引流並間斷以生理鹽水沖洗膽道，能使患者癥狀得以暫時改善，但無法徹底取凈膽道內鑄型物，最終仍難以避免膽道系統的逐漸破壞。高濃度抗生素治療可應用於伴發膽道感染的患者，但對膽管內管型形成和膽管細胞損害無預防或治療作用。口服熊去氧膽酸對慢性膽汁淤積性有一定療效，可在一定程度上改善患者肝功能指標，但對預後的改善作用有限。有學者提倡RCP 聯合熊去氧膽酸治療SC-CIP，但其能否延緩疾病進展目前尚缺乏研究證據。肝移植是治療終末期肝病的終極手段，也是目前為止治療SC-CIP 最有效的方法。Kirchner 等對11 例行肝移植的SC-CIP 患者進行隨訪顯示行肝移植的SC-CIP 患者的術後總體生存情況與酒精性肝硬化患者相當。

綜上所述，SC-CIP 進展迅速，缺乏有效的治療手段，病死率高且預後極差，治療上應以預防為主，包括改善重症患者內臟微循環灌注、避免或減少肝臟缺血缺氧時間。重症患者出現膽汁淤積表現時，應儘早行ERCP 檢查並積極取出膽道內鑄型物，熊去氧膽酸是目前常用以改善膽汁淤積的藥物。一經確診為SC-CIP，應嚴密隨訪，當肝功能持續惡化時，儘早考慮行肝移植治療。確定SC-CIP 的致病因素、早期進行針對病因的干預治療仍是未來亟需解決的臨床課題。

轉自：中華肝臟外科手術學 公眾號

來源：田孝東，楊尹默．重症患者繼發硬化性膽管炎研究現狀與進展[J/CD]．中華肝臟外科手術學電子雜誌，2018，7(1)：4-7.

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