中科大吳緬組報道維持基因組穩定性的重要長非編碼RNA

責編 | 迦 漵

基因組穩定性的維持是一切生命活動的基礎，多種外源和內源因素產生的DNA損傷和複製應激，構成了基因組不穩定的主要來源。有最新的研究指出：人類腫瘤的發生中有高達三分之二的因素要歸咎於DNA修復的失調。著名的腫瘤抑制因子p53能夠參與DNA修復和維護基因組的穩定，從而抑制腫瘤的形成。長非編碼RNA是近年來生命科學領域研究的熱點分子，它介導了細胞內各個方面的生物學功能。但是，是否存在長非編碼RNA參與DNA修復和維持基因組穩定，如果存在，它又是如何介導了腫瘤抑制因子p53的DNA修復功能，這些問題的答案迄今仍然不是很清楚。

中科大生科院吳緬教授課題組，多年來在腫瘤細胞凋亡/生存的信號轉導及分子機制、非編碼RNA調控腫瘤發生髮展的分子機理、p53與細胞代謝及誘導性多能幹細胞調控的分子機制方面做了一系列開創性的工作，相關工作發表在Nature Cell Biology、Molecular Cell、Nature Communications、PNAS和EMBO Journal等雜誌上。2011年，吳緬教授和美國賓夕法尼亞大學醫學院楊小魯教授的合作在Nature Cell Biology發表論文揭示了p53 通過直接抑制葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性調控細胞的生物合成的分子機制【1】，2013年該合作團隊繼續在NCB發表論文，發現TAp73促進了癌細胞中的戊糖磷酸途徑，促進了細胞增殖【2】；2013年吳緬團隊發現了長片段非編碼RNA分子—lincRNA-p21可以被低氧或低氧誘導因子HIF-1α誘導表達，證明了lincRNA-p21和HIF-1α形成的正反饋循環能夠促進腫瘤的生長，闡明了長片段非編碼RNA在調控腫瘤細胞Warburg效應中的重要作用【3】；2017年，吳緬教授與武漢大學宋質銀教授團隊合作，發現p53可通過調控長非編碼RNA TRINGS 來保護腫瘤細胞更好地存活，並且闡明了一條全新的以NF-kB為終點的信號通路【4】。

3月28日，吳緬教授研究組和澳大利亞紐卡斯爾大學張旭東教授合作，在Nature Cell Biology雜誌上在線發表題為GUARDIN is a p53-responsive long noncoding RNA that is essential for genomic stability的研究論文，發現了另一個受p53調控的長非編碼RNAGUARDIN參與基因組穩定性調控。值得一提的是，NCB雜誌同期還配發了題為A lncRNA GUARDINg genome integrity的評述文章，對該工作給予了高度評價。

吳緬研究組發現，受p53調控的長非編碼RNAGUARDIN（這個RNA由吳緬實驗室命名，含義是指它像衛士一樣護衛基因組的完整），不管在生理穩態或在遭遇毒性應激的條件下，都能參與維護基因組的穩定。GUARDIN同時通過兩種機制發揮這種維護作用：

1）GUARDIN作為「海綿分子（sponge molecule）」吸附微小RNA 23a （miRNA-23a），促進端粒重複序列結合因子2（TRF2）的表達以此來維持染色體末端結構的完整性；

2）GUARDIN可以作為「分子支架」增加BRCA1（乳腺癌1號基因）的穩定性，而BRCA1是基因組雙鏈斷裂的修復酶；具體分子機制是GUARDIN可以作為一個支架促進BRCA1與BARD1（BRCA1相關的RING結構域蛋白1）的結合而穩定BRCA1，維持細胞的DNA修復能力。

去除GUARDIN表達後會觸發細胞凋亡和衰老，同時當GUARDIN表達被抑制後，腫瘤細胞對於靶向DNA損傷的化療藥物（例如Olaparib，一種PARP抑製劑）敏感性會增加，移植瘤的生長被抑制，這意味著GUARDIN具有潛在的抑癌效應，可能成為癌症臨床藥物治療的潛在靶標。

中科大吳緬教授和澳大利亞紐卡斯爾大學張旭東教授是本文的共同通訊作者，吳緬實驗室已經畢業的胡汪來、金雷和徐安為該論文的共同第一作者。

聲明：上述內容主要引自中科大生科院官網，BioArt引用時有補充和改動。

參考文獻

1. Jiang P, Du W, Wang X, Mancuso A, Gao X, Wu M*,Yang X*. p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase. Nature Cell Biology2011 Mar;13(3):310-6

2. Wenjing Du, Peng Jiang, Anthony Mancuso, Aaron Stonestrom, Michael D. Brewer, Andy J. Minn, Tak W. Mak, Mian Wu* and Xiaolu Yang*. TAp73 enhances the pentose phosphate pathway and cell proliferation.Nature Cell Biology(2013 Jun 30. doi: 10.1038/ncb2789)

3. Fan Yang, Huafeng Zhang, Yide Mei, and Mian Wu. Reciprocal regulation of HIF-1α and lincRNA-p21 modulates the Warburg effect.Mol Cell.2014 Jan 9;53(1):88-100

4. Khan, M. R., Xiang, S., Song, Z., & Wu, M. (2017). The p53‐inducible long noncoding RNA TRINGS protects cancer cells from necrosis under glucose starvation.The EMBO journal, 36(23), 3483-3500.

吳緬，教授，博士生導師，中國科學院「百人計劃」特聘教授；中國科大校學術委員會委員; 廈門大學及浙江大學兼職教授。主要從事腫瘤細胞生物學研究。1982年獲南京師範大學生物學學士學位；1988年獲美國哥倫比亞大學分子生物學博士；1989-1991年在美國哈佛大學細胞與發育生物學系做博士後。1992年開始任新加坡國立大學生物學系助理教授。2004-2006在新加坡南洋理工大學生物系任副教授。在Nature Cell Biology，Molecular Cell， PNAS， EMBO J，Nature Communications等生命科學領域的國際權威雜誌上發表論文60多篇，被引用超過2900多次。目前擔任Acta Biochimica et Biophysica Sinica、中國生物化學與分子生物學報編委及Journal of Molecular and Cell Biology副主編。

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