復旦王磊組發現人類卵子受精障礙新致病基因

本文轉載自「BioArt」，原標題「復旦王磊組發現人類卵子受精障礙新致病基因、揭示其機制並探索了干預策略」。

復旦大學王磊教授課題組近年來圍繞人類卵子及早期胚胎髮育異常的遺傳學進行了一系列研究： 首次明確了卵子成熟障礙為新的孟德爾遺傳病，相繼發現了此疾病的第一個致病基因TUBB8 (NEJM,2016;J Med Genet,2016;Hum Reprod,2017)、第二個致病基因PATL2(Am J Hum Genet,2017)及人類早期胚胎停育的第一個致病基因PADI6 (Am J Hum Genet,2016)，並明確了機制。系列成果為人類卵子及早期胚胎質量的判斷提供了潛在的分子指標，也是精準醫學研究在生殖醫學中的具體實踐。

近日，復旦大學王磊教授課題組與上海交通大學附屬第九院生殖中心匡延平教授團隊合作在The American Journal of Human Genetics雜誌在線發表了題為「Homozygous Mutations in WEE2 Cause Fertilization Failure and Female Infertility」的研究論文，研究發現了導致人類卵子受精障礙的第二個致病基因WEE2，揭示了WEE2突變的致病機制，並針對患者卵子成功進行了分子干預，逆轉了受精障礙表型，為未來患者的基因治療奠定了基礎。

受精是減數分裂轉換為有絲分裂的關鍵環節，是成功的人類生殖的必要環節之一。受精過程發生異常會導致女性不孕。臨床有部分不孕患者表現為卵子始終無法與精子受精。受精障礙的遺傳原因此前所知甚少，僅一個基因的一個突變發現與疾病有關（Genome Biology，2015）。

在最新的這項研究中，研究人員在四個受精障礙患者家系中發現WEE2基因存在不同的純合突變（下圖）。

體外及體內功能研究發現，WEE2突變通過破壞CDC2及WEE2蛋白自身的磷酸化使得成熟促進因子MPF（maturation-promoting factor ）活性升高，進而導致metaphase II (MII) exit失敗（第2次成熟分裂中期時的卵母細胞稱為MII卵，具備受精能力），最終引起受精失敗，與之前WEE2在鼠卵子中的功能一致（Science，2011）。

此外，研究者還進一步探索了潛在的分子干預方法：給予一名突變患者的卵子體外注射一定劑量的野生型WEE2 cRNA，可使得卵子成功受精，併產生了基因組水平相對正常的囊胚（不具有大片段重複或缺失）。從而為未來開展臨床患者的基因治療奠定了基礎。

在當今轉化醫學研究風起雲湧的時代浪潮中，此研究不失為一個較完整且較典型的人類孟德爾疾病研究案例：從疾病入手，尋找到了新致病基因，闡明了致病機制，並嘗試探索了分子干預策略。

據悉，桑慶副研究員(同時兼第一作者)及王磊教授為本論文的通訊作者。上海交通大學附屬第九院生殖中心匡延平教授、李斌醫生、吳鈴醫生以及復旦生物醫學研究院博士研究生王學謙、陳標榜、張治華為共同第一作者。

王磊教授現為復旦大學生命科學學院教授，國家傑青，青年長江學者。課題組研究方向為人類生殖疾病的遺傳學基礎，利用分子遺傳學手段尋找相關疾病致病基因，並利用細胞，動物模型對相關基因功能展開深入研究。自2011年以來，以通訊作者在NEJM，Am J Hum Genet, HMG，JMG等國際期刊上發表SCI論文多篇。發現了首個基因突變導致人類卵子成熟障礙並揭示了其致病的分子機制，研究發表於國際頂級雜誌NEJM上（NEJM，2016），NEJM雜誌同期配發了專題評論，認為這是認識卵子成熟障礙機理邁出的第一步。

參考文獻

1、 Biaobang Chen, Zhihua Zhang, ...... Qing Sang* and Lei Wang*. Biallelic mutations in PATL2 cause female infertility characterized by oocyte maturation arrest. Am J Hum Genet. 2017 Oct 5;101(4):609-615. (*Corresponding author)

2、Chen, B., Li, B., Li, D., Yan, Z., Mao, X., Xu, Y., ... Lei Wang*. (2017). Novel mutations and structural deletions in TUBB8: expanding mutational and phenotypic spectrum of patients with arrest in oocyte maturation, fertilization or early embryonic development. Human Reproduction, 32(2), 457-464.

3、 Ruizhi Feng, Qing Sang, Yanping Kuang, Xiaoxi Sun，......Nicholas J. Cowan* and Lei Wang*. Mutations in TUBB8 and Human oocyte meiotic arrest. NEJM. 2016; 374:223-32. (*Corresponding author)

4、Yao Xu, Yingli Shi, Min Yu, Jing Fu, Ruizhi Feng, ...... Xiaoxi Sun* and Lei Wang*. Mutations in PADI6 causes female infertility characterized by early embryonic arrest. Am J Hum Genet. 2016, Sep 1;99(3):744-52. (*Corresponding author)

5、 Ruizhi Feng, Zheng Yan, Bin Li, Min Yu, ...... Nicholas J. Cowan and Lei Wang*. Mutations in TUBB8 cause a multiplicity of phenotype in human oocytes and early embryos. J Med Genet. 2016, Oct;53(10):662-71. (*Corresponding author) (Cover Story)

6、Alazami, A. M., Awad, S. M., Coskun, S., Al-Hassan, S., Hijazi, H., Abdulwahab, F. M., ... & Alkuraya, F. S. (2015). TLE6 mutation causes the earliest known human embryonic lethality. Genome biology, 16(1), 240.

7、Oh, J. S., Susor, A., & Conti, M. (2011). Protein tyrosine kinase Wee1B is essential for metaphase II exit in mouse oocytes. Science, 332(6028), 462-465.

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