被誤判的中藥注射劑，期待政策支持

近期的「輔助用藥」、「重點監控」、「神葯」等風波，將中藥注射劑再次推上了風口浪尖，甚至有人提出要在中藥注射劑說明書上標明「此產品未經系統性臨床研究，慎用」。

「很多人認為，中藥不良反應發生率高，尤其是中藥注射劑。事實上，國家葯監部門發布的藥品不良反應報告數據顯示，中成藥的不良反應發生率並不比化學藥品高，許多中成藥的不良反應並非藥物本身所致，而是在臨床使用中缺少用藥指導原則，以及各種不合理用藥，比如中西藥配伍、西醫處方中藥。中醫藥理論體系講究系統性和整體性，西醫處方中藥時往往忽略中藥理論指導下的用藥原則，直接後果是缺乏中醫辨證施治，治療效果不顯著。」浙江康恩貝製藥股份有限公司董事長鬍季強表示。

中藥注射劑起源於藥品極度匱乏的戰爭年代，1939年抗日戰爭年代，抗生素受到敵方封鎖，抗日根據地用柴胡煎水控制了將士傷後感染。1940年又將柴胡水蒸餾提取製成針劑，其良好的退熱消炎作用大幅減少了傷患戰士的死亡率，同時還發現其在治療感冒、回歸熱、產褥熱、肺結核發展期退熱、抗瘧疾等方面也有奇效，緩解了根據地缺醫少葯的燃眉之急。

但是隨著中藥注射劑在臨床上得到廣泛應用，整個子行業發展迅速，對中藥注射劑安全性問題的報道也逐漸增多，不良反應/事件時有發生，從而引發了社會輿論的普遍關注，公眾尤其關心中藥注射劑安全性問題。

中藥注射劑到底該如何走下去，棄還是留？這不是一道簡單的選擇題。第一財經近日採訪的業內人士認為，有關部門應該正視中藥注射劑的問題，查找問題的原因，找出針對性措施，提高中藥注射劑的用藥安全。

不良誤判

中藥注射劑是指在中醫藥理論與經驗的基礎上，採用現代科學技術與方法，從中藥或其他天然葯中提取有效物質製成，功能主治用中醫術語或同時用相關的西醫術語聯合表述的各種無菌注射劑。

中藥注射劑一直被詬病，不良反應到底高不高？

中藥藥理學專家、中國工程院院士李連達曾撰文表示，根據國家食品藥品監督管理局（下稱「CFDA」）的報告，西藥不良反應比中藥嚴重，中西藥的注射劑均比口服藥風險大。因此我們主張：能用口服藥解決問題者，盡量少用或不用注射劑。另一方面應該加強研究，進一步提高注射劑的質量與安全性。

2012至2016年，CFDA連續5年發布藥品不良反應報告，從中可以看出：這五年里，中藥不良反應數量占整個不良反應報告總量的比例一直保持在17%上下，化學葯與中藥比例約為4:1，且佔比相對穩定。

再看CFDA公布的藥品不良反應信息通報(時間跨度為2008年至2017年12月)，可以看到：在已發布的76期通報中，共涉及藥品76個，其中中藥產品27個，佔比35.5%（中藥注射劑17個產品，佔比22%，佔中葯產品62.9%），其他為化學藥品。

《國家藥品不良反應監測年度報告（2016年）》（下稱「2016監測報告」）顯示，中成藥藥品不良反應/事件報告佔總報告數的16.9%，其中注射劑佔53.8%，化學藥品不良反應/事件報告佔總報告數的81.5%，其中注射劑佔64.9%。

數據可見，中西藥不良反應發生均以注射給葯最多，無論使用中藥注射劑還是化學葯注射劑都有風險；另外中藥注射劑不良反應/事件報告佔總報告數的 9.1%，化學藥品注射劑不良反應/事件報告佔總報告數的52.9%，中藥注射劑與化學葯注射劑不良反應/事件的比率約5.81：1，說明中藥注射劑的不良反應實際遠沒有西藥高。

從國家社保部門對全國用藥的監控大數據查詢發現：2016年僅住院患者中（還不包括門診患者）使用中藥注射劑的總人次就高達約3500 萬，而當年城鎮參保住院患者也就約為9800萬人次。根據2016監測報告，中藥注射劑不良反應/事件報告佔總報告數的 9.1%，由此計算出中藥注射劑不良反應報告數為13.01萬份，按照社保3500萬次（城鎮住院）使用中藥注射劑推算其不良反應發生率為0.37%，若再加上門診使用數據，不良反應發生率將更低。

根據國際醫學科學組織委員會(CIOMS)規定，藥物不良反應分為5級:不良反應發生率≥10%，為十分常見，1%～10%為常見，0.1%～1%為偶見，0.01%～0.1%為罕見，＜0.01%為十分罕見。根據這一國際標準，0.37%的不良反應發生率屬於偶見。

根據2014年、2015年的監測報告數據可以看出，雙黃連、清開靈等注射劑不良反應發生率在2%～8.06%，均屬於「常見」級不良反 應，生脈、舒血寧等注射液不良反應發生率為0.12%～0.76%，屬於「偶見」級不良反應。而化學葯萬古黴素為16.6%～20.11%，鹽酸林可黴素為10%～12.33%，均屬「十分常見」級，其他如化學抗腫瘤葯的不良反應發生率更高。

李連達認為，由於近年中藥注射劑使用人數大增，不良反應監測系統日益完善，使不良反應/事件的報告例數增加，引起人們的誤解，認為中藥不良反應嚴重，中藥注射劑應該全面禁用，但事實並非如此。

質量隱患

中藥注射劑作為中藥現代化的產物，因其彌補了傳統中藥口服或其他給藥方式見效慢的缺點而一度備受市場青睞。然而，這一劑型頻頻發生藥品質量安全事件，給它的存廢帶來了爭議。不斷弱化的中醫藥人才的減少，也給中藥注射劑的使用帶來了威脅。

「中藥注射劑的不良反應出現，不是藥品本身問題，更多的是因為醫生在使用時的配伍出現了問題。」河北神威葯業有限公司董事長李振江曾在接受第一財經採訪時表示。

雖然中藥注射劑的不良反應實際發生率和毒副作用都遠遠低於化學抗菌素和腫瘤化放療藥物，但由於不合理使用和大部分中藥注射劑缺乏對風險與獲益的科學研究證據，加之同品種不同廠家質量、療效和安全性的差異，引發中藥注射劑在臨床使用安全性方面一直備受詬病甚至誤解，從而遭受不公平待遇。

臨床不合理的使用，是導致中藥注射劑臨床不良事件高的主要誘因。中藥與化學葯盲目混用，同時或先後靜脈輸入。有些是化學葯的不良反應也算在中藥注射劑頭上；有些是中西藥混合後產生化學或物理變化，使有害物質增加或不溶性物質增加，使不良反應增加。大量不合理用藥，如非適應症用藥，禁忌對象用藥，違反用藥注意事項、葯證不符、配伍不合理、超劑量使用、選用溶媒不當、滴速過快、改變注射劑的輸注方式及忽視特殊人群用藥禁忌等，都可能致使中藥注射劑不良反應增加。

隨著全國大範圍、大量不合理地亂用大輸液，使輸液反應急劇增加，有些輸液反應誤認是中藥注射劑的不良反應，故而使中藥不良反應/事件報告增加。

「對於中藥注射劑的不良反應，應該有個標準，不能出現不良反應就認為是中藥注射劑惹的禍，這太不公平了。在臨床上發現，有些基層的人員根本不懂中藥，亂配伍，比如有的藥品，裡邊有中藥注射劑，又把抗病毒的葯放進去，把降糖的葯放進去，實事求是地講，如果做飯放那麼多東西也會產生物理反應的。」李振江表示。

分析2014年中藥注射劑不良反應匯總報告排名前20位的藥品（佔全年中藥注射劑不良反應報告的88.7%），其中合併用藥引發的不良反應就佔42.3%，嚴重不良反應報告中涉及合併用藥的佔57.0%；2015年中藥注射劑不良反應匯總報告排名前20位的藥品（佔全年中藥注射劑報告 87.6%），其中合併用藥引發的不良反應就佔43.4%，嚴重不良反應報告中涉及合併用藥的佔56.5%。

「化藥針劑的不良反應率佔比要高於中藥不良反應在中藥里的佔比，從科學數據來看，我們堅信中藥注射劑是好的。當然，為了民眾的健康，一方面要從技術方面加強，其次要加大專業化的程度，比如使用環節、製造環節怎麼把控好，在標準方面如何取捨，在使用環節上如何實現全國性的培訓。」陝西步長製藥股份有限公司總裁趙超對第一財經表示。

由於產業鏈較長，中藥材的質量問題可能引發中藥注射劑質量事件，也是其隱患之一。

目前我國已上市中藥注射劑134個，涉及批准文號923個，生產企業216家，同一產品又涉及多種劑型與規格，且多個廠家生產，如不良反應發生率最高的清開靈注射液，共有19個批准文號，涉及生產企業7個。受制於各個企業質量管理水平、產品後續研發能力、生產成本控制、原材料採購與控制等差異，同一產品質量參差不齊，因質量問題造成產品召回時有發生，造成公眾對中藥注射劑產生一定的不信任。

一個無法迴避的事實，就是中藥產品多在2002年之前批准上市，受當時科技水平和研究條件所限，與化學葯相比，產品自身研發不夠充分。即使近年新批准上市的中成藥，也由於中藥成分的複雜性，往往並未全面搞清其物質基礎與作用機理，自然也難以詮釋不良反應的機制。

其次，中藥產品產業鏈過長，即從田間地頭的中藥材種植與採收，至今全國未建立統一質量標準的中藥飲片炮製到製劑生產，中成藥企業難以實施全過程質量監控。

「當前我國的中成藥質量標準因單味中藥成分複雜、中成藥又多為復方製劑等多重因素，造成關鍵質量控制指標基本與投料（藥材或中藥飲片）的優劣無關，與臨床療效的好壞無關。不良生產企業可以鑽空子，僅符合質量標準，偷工減料、以次充好、用提取物代替藥材投料等違法違規行為並不鮮見，其產品往往會嚴重影響到臨床療效和安全。」一位中醫藥界專家表示。

出路何在

每年住院患者中有超過3500萬人次在臨床上使用了中藥注射劑。既有誤判又有隱患的中藥注射劑，未來該走向何方？

「中藥注射劑是我國創新型的一種藥物，在臨床使用中有很突出的效果，生物利用度相對較高、療效確切、作用迅速。很多時候有著化學藥品不可替代的作用。對於中藥注射劑的態度要防止走兩個極端，不能由於它出現了一些問題就一棍子打死，但是也不能為了保護我國中藥國粹而一味地袒護。要正視問題， 查找問題的原因，找出針對性措施，提高中藥注射劑的用藥安全。」趙超表示。

2016監測報告稱，2016年中成藥不良反應/事件報告數量與2015年持平。從報告涉及劑型與給葯途徑看，中藥注射劑佔比較高，需要繼續關注其安全用藥風險。從藥品類別上看，主要涉及活血化瘀類、清熱解毒類、益氣養陰類、涼開類中藥注射劑，提示應繼續關註上述類別藥品用藥風險，及時採取風險控制措施。

作為傳統中醫藥傳承與創新的中藥注射劑，過去最明顯的缺陷是臨床有效性和安全性數據不夠全面。在經濟繁榮的和平年代，為保障公眾的用藥安全，啟動中藥注射劑再評價工作勢在必行，而且自2009年至今也具備了落地實施的基礎。

自啟動中藥注射劑專項整頓以來，生產企業已從原來的400餘家縮減至130餘家，產業集中度提升明顯，許多品種已逐步退市，部分領先企業相繼投入了大量的人力、物力和財力用於物質基礎、作用機理和品質均一保障的研究，努力在彌補歷史的研究欠賬。

「我們在五年前已經把參麥注射液通過了三萬例安全再評價。通過安全再評價，這個品種投入了將近5000萬元。偶發佔到了千分之零點幾，也可以說是極低的不 良反應，這些不良反應大部分來自於皮疹、皮膚瘙癢，而不是死人或其他問題。安全再評價方面，我們企業按照要求做了，國家要有一個及時的總結、結論。」李振江表示。

2009年CFDA發布了「中藥注射劑安全性再評價7項技術指導原則」，明確提出中藥注射劑開展安全性再評價，之後又多次開展了各項專項整頓工作，迫使一批具有較強社會責任感的中藥注射劑企業在其產品的安全性與有效性上紛紛投入人財物力進行二次研發，全行業技術進步顯著，初步統計企業單品種的投入均以億元計，遠遠高於化學葯。但是企業開展的這部分工作國家相關部門至今未啟動官方審評和評價，給企業一個法定的評判結果。

中藥產品產業鏈很長

胡季強說，中藥注射劑的再評價工作因頂層設計缺失，許多企業投入大量人力、財力和時間成本的研究成果被束之高閣，嚴重挫傷企業主動開展再評價工作的積極性。 對中藥注射劑說明書增加安全警示，如果採取一刀切的做法，將使一批中藥骨幹企業及其多年臨床使用經驗打造的中藥品牌受到重創。

在眾多業內專家看來，國家應出台政策鼓勵中藥注射劑企業積極開展再評價工作，對已經積極開展再評價工作的中藥注射劑項目和企業給予及時的官方評價結論；確保已投入巨額資金、管理嚴格、產品質量高的且能通過評價的中藥注射劑企業將好品種推向市場，更好服務臨床需求。同時也要尊重中藥注射劑的發展歷史， 給未開展該項工作或工作尚不完善的企業一定的時間去開展和完善該項工作。

同時，政策的制定可以參照仿製葯一致性評價的支持政策，公布結果、說明書和標籤標註、MAH（藥品上市許可人制度，即上市許可與生產許可分離的管理模式）、醫保支付支持、臨床優先選用、取消簡單的限制數量、申請資金支持等方面給予相應扶持政策。除此之外，建議人社部立即取消對《基本醫療保險藥品目錄》中通過再評價的中藥注射劑「二級以下醫院禁用」的規定。此外，修訂、完善中藥注射劑說明書，增加風險警示，尤其要增加對臨床合理用藥、配伍禁忌、毒副作用的提示，並強調對特殊人群的特殊警示。經過再評價工作的中藥注射劑也應根據研究結論進一步完善說明書。

趙超則建議，國務院要督促醫療機構管理部門，責成醫藥學會、醫師學會等機構，儘快制訂和出台中醫藥臨床使用指導原則。同時國家應該重視西醫在使用中藥治病時的指導和培訓，讓廣大的西醫醫生掌握中藥使用的基本原則。通過頒布合理用藥指南、建立合併用藥規範、強化風險提示與應急預案等綜合手段，進一步提升中藥注射劑的收益/風險比重。

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