Nature：破解保守性細菌細胞壁構建蛋白RodA的結構

圖片來源：Janet Iwasa/Harvard Medical School

近日，哈佛大學的科學家報告稱，他們發現細胞壁有一個被忽視的弱點：一類造壁蛋白顯示出一個空腔，這一空腔或可被抗生素靶向。相關結果於3月28日被發表在Nature雜誌上。論文的通訊作者是哈佛醫學院生物化學和分子藥理學副教授、高級研究員Andrew Kruse。

2016年，該研究小組發現，一個調節細胞分裂和細胞形狀的蛋白家族（即SEDS）有一種構建細菌細胞壁的技能。不過，由於科學家們對它們的分子結構知之甚少，因此一直沒有任何攻擊這類蛋白的方法。現在，這項新發現預示著SEDS在灰色地帶享受的保護可能很快就會消失了。

發現空腔

哈佛大學的科學家們表示，他們擴展了早期的研究，確定了原始的SEDS蛋白RodA是肽聚糖聚合酶，同時，他們指出了RodA的一個弱點。

文章作者寫道：「我們報道了嗜熱棲熱菌（Thermus thermophilus）RodA的晶體結構，解析度為2.9 ?，該結構揭示了具有大的細胞外環的十次跨膜摺疊，其中一個部分是無序的。此外，RodA在跨膜區含有高度保守的空腔，使人聯想到跨膜受體中的配體結合位點。」

這個空腔吸引了科學家的注意，因為它面向蛋白質的外表面。腔體的大小和形狀，以及它可以從外部進入的事實，使它成為一個特別吸引人的藥物靶點。哈佛醫學院微生物學和免疫生物學教授、論文合著者之一David Rudner博士說：「令我們興奮的是，該蛋白質有『一個相當分散的口袋』（空腔），看起來很容易被一種藥物有效地靶向，這種藥物會與它結合併干擾蛋白質完成工作的能力。」

實驗驗證

在一系列的實驗中，研究人員改變了兩種細菌的RodA結構，這兩種細菌是構成大多數致病細菌的教科書級代表。一種是大腸桿菌，它屬於革蘭氏陰性菌，具有雙細胞膜，因其在微生物學中對染色試驗的反應而得名。另一種是枯草芽孢桿菌，一種屬於革蘭氏陽性菌的單膜生物。

誘變實驗表明，該空腔的擾動在體外和體內都消除了RodA功能，表明該空腔是催化必需的。當研究人員對兩種細菌RodA的空腔結構進行了輕微的改變時，蛋白質就失去了工作能力。RodA結構被破壞的大腸桿菌和枯草芽孢桿菌細胞迅速擴大且變成畸形，最終破裂並泄漏其內容物。

研究意義

Andrew Kruse指出：「我們的最新發現揭示了RodA的分子結構，並確定了新抗菌藥物可以結合併破壞其工作的靶點。」

Nature文章的作者們總結道：「高度的序列保守性、對突變的耐受性和中心腔周圍殘基的催化重要性證實了RodA蛋白的空腔在肽聚糖聚合中具有關鍵作用，這也將使其成為抗生素開發的主要靶標。」

責編：艾曼

參考資料:

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