醫學分子生物學極簡史

醫學分子生物學簡史

人們在長期發現基因奧秘、揭示基因運動規律、開發基因應用的實踐過程中，醫學分子生物學從來都是分子生物學裡最為活躍、成果斐然、影響遠大的核心領域。醫學分子生物學研究人體生命大分子的結構和功能特點，從分子水平闡明人體生理狀態下的生命現象的本質和運動規律；從分子水平解析疾病發生髮展的機制，進而為疾病的診斷、治療、預防和預後判定，提供分子生物學技術和方法。

疾病和基因關係始終是醫學領域關注的重大問題。在孟德爾遺傳規律被重新認識的初期，就發現許多疾病受到遺傳因素的控制，遵守孟德爾遺傳因子的傳遞規律。遺傳連鎖定律的提出，現代經典遺傳學理論體系的完善，極大地促進了對遺傳性疾病的認識。上世紀40年代，L Pauling提出了」分子病」的概念，1956年，V Ingram發現血紅蛋白β鏈第六位氨基酸從谷氨酸突變為纈氨酸是導致鐮刀狀貧血的原因。幾乎同時，J.Lejeune發現Down綜合症是由於21號染色體三陪體異常所致，系列染色體疾病病因。1976年，H Vanmus和M Bishop在對腫瘤病毒學的研究中，發現了病毒癌基因，繼而又無確定細胞癌基因的存在，此後抑癌基因也相繼被發現，建立了腫瘤發生的基因理論，腫瘤被認為是體細胞的遺傳病得到了普遍的認可。1983年，將亨廷頓病基因定位於第四號染色體上，1986年，克隆了慢性肉芽腫病的致病基因，同年杜氏肌營養不良和視網膜母細胞瘤的基因，也被定位克隆成功，掀起了單基因遺傳病致病基因鑒定和克隆的熱潮。世紀之交，人類基因組計劃的完成，新的DNA標記的發現，為研究常見病的遺傳因素成為了可能，2005年，首次用全基因組關聯分析（GWAS），解析了視網膜黃斑變形病的相關基因，揭開了複雜性疾病易感基因確定的序幕，此後，一系列的常見多發疾病基因的GWAS研究，極大地豐富了人們對疾病發病機制的認識，加深了對疾病發生髮展機制的認知。今天，疾病和基因關係仍是很長一段時間的重點工作，解析疾病基因,不但可以確定疾病的遺傳易感性，有目的的開展預防、診治，更重要的是了解疾病新的致病機制，為分子診斷、分子靶向干預提供分子靶點。另一方面，藥物作用靶點分子基因在人群的多態性，對藥物作用的療效影響；參與藥物吸收、分布、代謝、排泄和毒性（admet）的基因多態性，也會影響藥物的療效，即藥物基因組方面的研究，必將成為後基因組時代的重要研究內容。以疾病基因組學和藥物基因組學為代表的組學研究進展，將為個體化醫療、精準醫學提供理論和實踐基礎。

要確定疾病和基因的關係，就需要分析基因結構和功能的技術，在分子生物學發展的歷程中，理論和技術發展，相互促進，相得益彰。F Sanger分別在1975年和1983年，建立了蛋白質氨基酸序列和DNA核苷酸序列的測定技術，開啟了對基因和功能產物蛋白質一級結構的認識過程，如今測序技術日新月異，發展迅猛，成為開展「組學」研究的核心技術。1975年，F Southern建立的印跡技術，用於定性和定量檢測特異DNA的異常。基於這種分子雜交的原理，衍生出許多新的技術，如用於檢測RNA的Northern印跡，檢測蛋白質的Western印跡，定位基因表達部位的原位雜交，甚至高通量的分析基因表達譜的基因晶元、蛋白質晶元等都是基於此發展而來的。1983年，K Mullis建立的聚合酶鏈反應（PCR）技術，這種體外大量獲得特異DNA的革命性方法，解決了獲得特異目的DNA技術瓶頸，是技術促進理論發展的典型例證，PCR及其衍生技術，用途十分廣泛，是生物醫學研究和實踐中不可或缺的方法。分子生物學最核心技術就是體外重組DNA技術，1972年，P.Berg獲得了第一個重組DNA分子，此後，以人工獲得目的基因或目的基因產物為主要目的分子克隆技術日趨成熟，已用於基因結構和功能解析、基因表達調控研究、生產基因工程藥物、轉基因生物、基因診斷和治療的方方面面。

研究基因和疾病關係，目的在於開展有意義的特異的經濟的疾病診斷和治療，即分子水平的診斷和治療，也無疑是精準醫學的精準診斷、精準治療和精準預防的需要。1961年R. Guthrie建立了新生兒苯丙酮尿症的診斷方法，由於早期的確定診斷，避免苯丙氨酸的攝入，使患兒可以健康成長。1978年，華裔科學家簡悅威（YW. Kan）應用DNA多態性的標記，開展對鐮刀狀細胞貧血的產前診斷，開了基因診斷的先河。現在以PCR、測序技術為主的基因診斷方法，由於簡捷快速準確特異經濟等特點，廣泛用於遺傳學疾病、傳染性疾病病原的確定診斷，在腫瘤等其它常見多發病也具有極大的輔助診斷作用。基因治療始於1990年，將正常的腺苷脫氨酶（ADA）基因，通過反轉錄病毒為載體導入到患兒的淋巴細胞中，回輸患兒的免疫功能得到恢復，並且持續了五年以上，這一成功病例的完成，使得基因治療迅速開展起來。儘管此後基因治療導致數例病例死亡的不幸事物，隨著人們對基因治療載體的進一步了解，加之諸如以CRISPR/CAS9為代表基因編輯技術的發展，人們對基因治療仍寄予厚望。

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