兒童造影劑急性腎損傷的挑戰與思考

摘要和關鍵詞

摘要

隨著造影劑使用的日益增多，造影劑急性腎損傷（CI-AKI）成為了醫院獲得性AKI最重要的病因之一。成人群體的研究顯示，CI-AKI的發生率約為11.0%，CI-AKI導致患者的住院時間延長、病死率及心血管等不良事件的發生率增高。然而關於兒童CI-AKI的發生率、風險因素、預後及防範措施的研究資料很少，如何提高兒童CI-AKI的防治水平，是兒科醫師們目前所面臨的挑戰。

關鍵詞

急性腎損傷；造影劑；兒童

隨著臨床醫學、放射學的飛速發展，兒童患者的血管造影、增強CT、靜脈腎盂造影及介入治療應用日益廣泛。腎毒性是造影劑最常見的嚴重不良反應，造影劑導致的急性腎損傷稱之為造影劑急性腎損傷（CI-AKI），CI-AKI是目前醫院獲得性急性腎損傷（AKI）最常見病因之一，但臨床上對於兒童CI-AKI的關注度較低。現就兒童CI-AKI的診斷、流行病學、風險因素、預後及防範措施等進行介紹及評價，旨在引起兒科醫師們對 CI-AKI 的重視，以提高CI-AKI的防治水平。

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診斷

目前臨床上應用的CI-AKI診斷標準有2套：一是歐洲泌尿生殖放射學會（ESUR）標準，二是改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）標準。無論是ESUR標準，還是KDIGO標準，血肌酐水平的變化是診斷CI-AKI最重要的依據。眾所周知，依據血肌酐的變化診斷CI-AKI存在較大的局限性，近年來關於CI-AKI早期預警生物標誌物的研究成為了熱點。

1.1　CI-AKI的臨床診斷標準ESUR標準［1］：血管內注射造影劑48~72 h，在排除其他病因的前提下，血肌酐較基礎水平升高≥25%，或血肌酐較基礎值升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dL）。筆者認為ESUR標準存在以下局限性：第一，診斷CI-AKI的時間窗定在血管內注射造影劑48~72 h，然而部分患者血肌酐可能在使用造影劑後5 d才達到峰值［2］。第二，ESUR標準將血肌酐在48~72 h較基礎水平升高≥25%即診斷為CI-AKI。健康兒童的血肌酐水平較低，如6個月~3歲兒童血肌酐水平為（28.3±6.2） μmol/L，3~5歲兒童的血肌酐水平為28.3~33.6 μmol/L，當血肌酐值較基礎值升高較少時，血肌酐升高的相對水平也可能達到基礎值的25%。血肌酐受多種因素的影響，尤其在兒童人群，受年齡、性別、身高、肌肉質量、藥物、營養狀況等影響；再者，血肌酐水平可能出現正常的小範圍生理波動，也可能出現實驗室檢測上的小誤差，臨床上很難將這部分患兒從真正的CI-AKI患兒中區分出來，ESUR標準的血肌酐相對升高水平在應用於兒童人群時，診斷的特異度值得進一步商榷。第三，ESUR標準中關於血肌酐的另一條標準，即血肌酐較基礎值升高≥44.2 μmol/L診斷 CI-AKI，7~9歲健康兒童血肌酐水平為（44.2±8.8） μmol/L，年齡越小，血肌酐水平越低，顯然這條標準用於兒童患者不合適，會漏掉大部分1期AKI及部分2期AKI患者，甚至還有可能漏掉部分3期AKI患者。第四，ESUR標準未對AKI進行嚴重程度的分期，也不利於早期評估患者的轉歸及預後。

KDIGO診斷標準［3］：血管內注射造影劑48 h後血肌酐值升高≥26.4 μmol/L （0.3 mg/dL），或在7 d內升高到≥基線值150%，或尿量≤0.5 mL/（kg·h）持續 6 h 以上。KDIGO的標準雖然給出了包括血肌酐及尿量的標準，但臨床上很難對患者準確地記錄每小時尿量，因而臨床上很少用尿量的標準來診斷AKI。KIDGO 標準診斷CI-AKI時間窗範圍比較寬，受影響的因素也會增多，在臨床上要排除造影劑以外因素對腎臟的影響難度較大，不利於研究資料的比較，而且血肌酐的絕對值標準對於血肌酐值較低的兒童是否合適，也值得進一步研究。

1.2　生物標誌物無論是ESUR標準,還是KDIGO標準，在診斷CI-AKI時均有局限性，建立新的診斷CI-AKI指標較為重要。目前發現了一些比較有前景的生物標誌物，如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、肝臟脂肪酸結合蛋白（L-FABP）、血清胱抑素C（CysC）、腎損傷分子1（KIM-1）、白細胞介素-18（IL-18）、白細胞介素-6（IL-6）、N-乙醯-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、成骨蛋白-7（BMP-7）等［4］。這些生物標誌物在造影劑暴露 2~12 h即發生變化，它們的發現使得早期診斷及干預 CI-AKI 成為可能。

目前關於CI-AKI生物標誌物在兒童人群的研究較少。Hirsch等［5］對91例先天性心臟病行心血管造影患兒的研究結果顯示，CI-AKI患兒血清NGAL、尿NGAL水平分別在造影劑暴露後2 h及6 h顯著升高。Osman等［6］對46例先天性心臟病行心血管造影患兒的研究結果顯示，血清CysC在造影劑暴露後4 h明顯升高，並且持續升高至48 h後仍維持在較高水平。也有研究顯示NGAL、NAG、IL-18、L-FABP等生物標誌物在預測兒童亞臨床型CI-AKI中有作用。但這些研究均為單中心研究，且樣本量小，也很少涉及轉歸和預後［7-9］。

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流行病學

Berlyne等在1962年報道了第1例CI-AKI，自此以後CI-AKI進入了臨床醫師、放射學醫師及病理生理研究者的視野，迄今為止關於CI-AKI的文獻報道超過了 3 000 篇。CI-AKI在醫院獲得性AKI病因的排行榜上高居第三，儘管CI-AKI在臨床上不少見，但關於其發病率、預後等流行病學研究資料仍然有限，尤其是關於兒童CI-AKI流行病學資料較少。

2.1　發病率無論是兒童，還是成人，CI-AKI的發生率各家報道差異非常大，為0.8%~34.8%。

Hirsch等［5］對91例先天性心臟病行心血管造影的患兒進行觀察研究，患兒均靜脈注射碘佛醇造影劑，採用KDIGO的血肌酐標準診斷CI-AKI，這組患兒CI-AKI的發生率為12.0%。然而來自於土耳其Gazi大學醫院的研究顯示CI-AKI的發生率高達34.8%［6］，研究對象為46例先天性心臟病接受心血管造影的患兒，使用的造影劑是碘丙醯胺（非離子低滲造影劑），採用ESUR標準的血肌酐相對水平（較基礎水平≥25%）診斷 CI-AKI。這2項研究均為單中心研究，研究對象均為先天性心臟病行心血管造影的患兒，但所採用的CI-AKI診斷標準不同，研究人群的種族不同，其結果的差異很大。Cantais等［10］對法國Saint-Etienne大學醫院的兒科、兒童腫瘤科、兒外科、PICU和兒童急診科的233例使用碘造影劑的患兒進行回顧性隊列研究，採用KDIGO標準，CI-AKI的發生率為10.3%，這組患兒 CI-AKI 的發生率與採用相同診斷標準的Hirsch等［5］研究結果接近。

Tsai等［11］對985 737例行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的成人患者進行前瞻性研究，採用KDIGO標準診斷CI-AKI，985 737例患者中，69 658例（7.1%）發生CI-AKI。Liss等［12］採用ESUR標準，對57 925例使用造影劑的患者（≥18歲）觀察研究，CI-AKI的發病率為0.8%~1.7%；其中使用碘克沙醇（等滲造影劑）的 45 485 例患者CI-AKI的發病率為1.7%，使用碘克酸（低滲造影劑）的12 440例患者CI-AKI的發病率為0.8%。還有研究顯示分別採用ESUR標準中的血肌酐絕對值水平、相對水平標準診斷CI-AKI，CI-AKI發生率的差異也比較大。如：南非約翰內斯堡Charlotte Maxeke Johannesburg醫院觀察了371例行血管造影術的成人患者，注射造影劑48~72 h，4.6%的患者血肌酐水平較基礎值升高≥44.2 μmol/L，16.4%的患者血肌酐水平較基線值增加≥25%［13］。McDonald等［14］對靜脈注射造影劑（10 673例）及未應用造影劑者（10 673例）觀察 CI-AKI 的發生率，AKI的診斷標準為48~72 h血肌酐水平較基礎值升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dL），結果顯示2組之間CI-AKI的發生率無差別。但這是一項回顧性單中心研究，並且採用的AKI診斷標準為血肌酐水平較基線值升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dL），如果採用ESUR診斷標準中的血肌酐水平較基線值增加≥25%，或採用KDIGO標準中的血肌酐水平較基線值升高≥26.4 μmol/L（0.3 mg/dL），也許得出的結論會有很大不同。

由於目前CI-AKI的診斷標準不統一，研究人群及其所患的基礎疾病不同，使用造影劑的類型和劑量不同，CI-AKI的發病率可能大不相同，實際上CI-AKI的發病率目前並不清楚。

2.2　轉歸和預後普遍認為血管內注射造影劑後，血肌酐水平在24~48 h開始上升，48~72 h達到峰值，2周內回復到基線值。但也有少部分患者血肌酐水平可能在使用造影劑後5 d才達到峰值。儘管大部分研究結果提示造影劑引起的腎損傷通常是輕微和短暫的，但部分嚴重者需要腎臟替代治療。

Cantais等［10］研究顯示233例使用造影劑的患兒中，24例患兒發生CI-AKI，其中嚴重病例較多，3期AKI 11例（46%），2期6例（25%），1期7例（29%）；CI-AKI組出院後30 d內再入院率顯著高於非CI-AKI組（25.0%比8.6%），病死率也顯著增高（16.7%比6.7%）。Banda等［13］對Charlotte Maxeke Johannesburg醫院行血管造影術的成人患者研究顯示，CI-AKI患者的病死率（22.4%）顯著高於非CI-AKI者（6.8%）。Tsai等［11］的PCI大樣本量（985 737例）研究顯示，CI-AKI的發生率為7.1%，1期AKI 6.0%、2期0.5%、3期0.3%、透析患者0.3%，CI-AKI的病死率（9.7%）顯著高於非CI-AKI者（0.5%），而行透析治療的CI-AKI患者的病死率高達34.0%。也有個別的研究結果認為造影劑的使用不增加AKI的發生率，也不增加需要透析的比率［14］。目前絕大部分關於CI-AKI轉歸及預後的臨床研究顯示：CI-AKI導致患者的住院時間延長，患者的死亡風險增加。

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發病機制

CI-AKI的發病機制目前仍不太清楚，認為是由於造影劑對腎小管上皮細胞的直接損傷及以缺氧缺血性損傷為中心環節的一系列因素對腎小管上皮細胞的間接損傷導致。

3.1　直接損傷造影劑被腎小球濾過並濃縮在腎小管內，高濃度的造影劑導致腎小管上皮細胞腫脹、空泡樣變性、腎小管刷狀緣減少、腎小管上皮細胞緊密連接破壞，細胞膜完整性喪失，從而引起腎小管上皮細胞壞死［15］。造影劑也促使細胞內Ca2+釋放，增強線粒體鈣的吸收和誘導細胞色素C的釋放，導致細胞凋亡途徑激活，促進細胞凋亡［16］。

3.2　缺氧缺血性損傷腎髓質代謝較高，氧分壓較低，對缺氧缺血性損傷特別敏感，腎髓質的缺氧缺血在 CI-AKI 的發生及發展中起中心作用。造影劑經血管途徑注入體內後主要經以下幾個方面導致腎髓質的缺氧缺血性損傷。（1）腎臟血流的重新分配：使用造影劑後，腎血管最初發生短暫舒張，緊接著是腎血管持續性收縮，使腎內血流發生重新分布，腎皮質血流增加而腎髓質血流減少，導致腎髓質缺氧缺血［17］。（2）血管活性物質：造影劑增強腎血管對血管緊張素 Ⅱ 的反應性，使血管緊張素 Ⅱ 的縮血管反應增強，同時使一氧化氮的生成減少，繼而擴血管的作用降低；造影劑可使內皮細胞損傷，而內皮細胞損傷後釋放的內皮素會導致血管收縮［17］；隨著缺氧缺血性損傷的發生，三磷酸腺苷的消耗會導致腎臟內腺苷的增加，而腺苷的累積會導致更強烈的血管收縮，進一步加重缺氧缺血性損傷。（3）活性氧的釋放：缺氧缺血性損傷導致組織釋放活性氧物質，加重腎小管上皮細胞損傷。研究表明鐵在CI-AKI的氧化損傷中起重要作用，腎小管上皮細胞受損後，細胞內的線粒體會釋放遊離鐵，驅動氧化應激反應，併產生羥自由基，加重腎臟損傷。

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風險因素

CI-AKI發生的風險因素在兒童人群中研究很少，但公認造影劑的劑量及類型對於兒童CI-AKI的發生有重要影響。Osman等［6］研究顯示，先天性心臟病患兒行心血管造影時，造影劑的劑量超過4.1 mL/kg，發生 CI-AKI 的風險升高2.29倍。Ajami等［18］研究結果提示66.6%的CI-AKI患兒應用了較大劑量的造影劑，此外造影劑類型不同，其CI-AKI的發生率也有差別。Ajami等［18］研究資料顯示碘普羅胺及碘海醇CI-AKI的發生率分別為11.25%及7.50%。目前也認為高滲造影劑較低滲造影劑發生CI-AKI的風險更大。

CI-AKI風險因素的研究多來自於成人。慢性腎臟病（CKD）是CI-AKI最重要的風險因素，尤其是腎小球濾過率2）［11,19］。糖尿病及糖尿病前期、有效循環血容量減少、高尿酸血症、多發性骨髓瘤、貧血、膿毒症、腎移植等也是CI-AKI發生的風險因素。這些研究結果雖然來自於成人，對於兒童也具有較好的參考價值。

研究顯示，我國兒童AKI的發生與尿路結石、急性腎小球腎炎、嚴重脫水、腎病綜合征、感染、心臟手術及血液系統疾病密切相關［20-24］。2015年中國台灣地區PICU患兒AKI病因主要為膿毒症、先天性心臟病、腫瘤性疾病、原發性及繼發性腎小球病［25］。拉各斯大學醫院兒童腎臟科3期AKI患兒病因主要為膿毒症、原發性腎臟疾病和瘧疾，其中嬰兒和5歲兒童主要為原發性腎臟疾病［26］；此外，藥物在兒童AKI的病因中也非常重要［27］。目前雖然很少有兒童CI-AKI危險因素的研究報道，但導致兒童AKI的高危因素理論上推測也極有可能是兒童CI-AKI的風險因素，臨床上也需要警惕。

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防治措施

目前尚無藥物被證明能確切有效地預防或治療 CI-AKI。儘可能使用低劑量及低滲造影劑，充分地評估和矯正CI-AKI的風險因素是目前切實有效的防治措施。

水化是目前認為可能降低CI-AKI發生風險的重要措施。水化可增加血容量，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，減少血管收縮劑的釋放和活性氧的產生，增加尿流率，而降低腎小管內造影劑的濃度，並加快造影劑的排泄，從而減輕造影劑對腎小管上皮細胞的毒性作用［19,28］。KDIGO指南推薦在造影劑注射前3~12 h、注射後6~12 h以1.0~1.5 mL/（kg·h）的劑量進行輸液，可減輕CI-AKI的發生。Mueller等［29］分別採用靜脈輸注低滲（4.5 g/L氯化鈉）或等滲（9.0 g/L氯化鈉）液體對冠狀動脈造影的患者進行水化，結果顯示低滲液體水化組CI-AKI（0.7%）的發生率顯著低於等滲液體水化組（2.0%）。國內也有研究認為水化可減輕高滲造影劑對兒童的腎損害。

KDIGO指南推薦對有造影劑腎病高風險的患者，採用口服氮-乙醯半胱氨酸（NAC）聯合靜脈等張晶體液擴容，其依據來自於Brown等［30］的Meta分析結果，口服NAC聯合靜脈碳酸氫鈉擴容可降低CI-AKI的風險，但不能有效減少腎臟替代治療。也有學者持相反的觀點，認為單次靜脈使用500 mg NAC不能降低CI-AKI的發生率。近年有研究認為他汀類藥物可預防糖尿病、CKD（2期、3期） 及冠心病患者使用造影劑後CI-AKI的發生［31-32］，也有學者認為在造影劑使用前，給予大劑量維生素C，可以減少CI-AKI的發生，但是這些均有待進一步臨床研究證實。

CI-AKI是醫院獲得性AKI最重要的病因之一，CI-AKI 的發生導致患者的住院時間延長，患者的死亡風險增加。目前兒童CI-AKI在臨床上被關注的程度較低，關於兒童CI-AKI發病率、轉歸及預後的臨床研究資料缺乏，其發生的風險因素及防治措施尚不清楚。目前診斷CI-AKI的ESUR標準、KDIGO標準在用於兒童人群時，有較大的局限性，探索新的診斷指標，或將臨床診斷指標與生物標誌物聯合使用，有可能提高兒童 CI-AKI 的臨床診斷水平。目前在兒童人群進行的血管造影、增強CT掃描、靜脈腎盂造影及介入治療應用日益廣泛，兒童CI-AKI需要被重視和關注，開展兒童CI-AKI的發病率、預後及轉歸等流行病學研究，明確可能的風險因素，探索有效的防治策略，是兒科醫師們所面臨的挑戰和責任。

參考文獻略

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