Science重要成果：癌症免疫療法新突破——NK細胞抗癌實力被證實！

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免疫療法是近幾年癌症治療領域的重大突破。目前，這類療法重點是利用適應性免疫系統，在「利用免疫檢查點抑制（如PD-1/PD-L1抗體）釋放抗腫瘤CD8+ T細胞響應」方面取得了巨大的成功。不過，越來越多的證據表明，一些癌症能夠發展出多種策略來逃避CD8+ T細胞的識別，而這類腫瘤能夠優先受到自然殺傷細胞（natural killer cells，NK細胞）的攻擊。

與CD8+ T細胞不同，NK細胞是天然淋巴細胞，能夠表達「識別腫瘤細胞和病原體感染細胞表面配體」的受體，如NKG2D（NK group 2D）受體。NKG2D-NKG2D配體軸（NKG2D–NKG2D ligand axis）是人類NK細胞介導的腫瘤細胞和病毒感染細胞識別的主要激活通路。

不過，狡猾的腫瘤也進化出了逃避NK細胞監視，損害NK細胞識別的機制。其中，NKG2D配體——MICA和MICB（它們由腫瘤產生，並暴露在腫瘤表面）——從腫瘤細胞表面脫落是一種主要的機制。這種逃逸現象使得免疫系統無法再利用MICA 和 MICB作為一種發動攻擊的信號。此前，有研究在癌症患者的血清中發現了脫落的MICA和MICB，這常常與預後不良和NK細胞功能受損有關。

圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aao0505）

關鍵抗體——mAb 7C6

那麼，是否有一種方法，能夠阻止MICA 和 MICB這類蛋白從腫瘤表面脫落，從而讓免疫系統能發揮抗癌作用呢？這正是Kai W. Wucherpfennig教授帶領的團隊在題為「Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity」的Science論文中回答的問題。

該研究中，來自Dana-Farber癌症研究所和哈佛醫學院等機構的科學家們提出了一種改進NK細胞識別腫瘤細胞的有效方法，將癌症免疫療法擴展到了T細胞之外。

圖片來源：Science

具體來說，為了阻止這種免疫逃逸，讓NK細胞能夠有效識別腫瘤，科學家們設計了一種靶向MICA 和 MICB的抗體——mAb 7C6。在肺癌和黑色素瘤小鼠中，mAb 7C6不僅增加了癌細胞表面MICA 和MICB的水平（這表明腫瘤沒能成功地將這兩種蛋白「剝離」），同時增加了腫瘤內自然殺傷細胞的浸潤。

在患黑色素瘤並已發現肺轉移的小鼠中，mAb 7C6治療幫助降低了腫瘤負荷。同時，研究還證實，這種抗腫瘤免疫力主要是通過NK細胞激活NKG2D和CD16 Fc受體介導的。

Histological analysis (Fontana-Masson staining) of lung tissue demonstrated an apparent reduction in the number and size of metastases in mice that were treated with the MICA antibody (representative of five mice). Credit: Science (2018). DOI: 10.1126/science.aao0505

NK細胞加入抗癌行列

針對這項癌症免疫療法新進展，來自加州大學舊金山分校的Lewis Lanier博士以及海德堡大學的Adelheid Cerwenka博士在同期的Science雜誌上發表了一篇題為《自然殺傷細胞加入抗癌行列》（Natural killers join the fight against cancer）的觀點文章。

他們認為，這項研究提出了一個令人興奮的概念，即，治療性抗體具有改善基於NK細胞的癌症免疫療法的潛能；同時，刺激NK細胞來對抗腫瘤可能會成為聯合治療的有效組成部分。

作者們在文中寫道：「事實上，在人類中，NKG2D受體不僅由NK細胞表達，也由所有的CD8+ T細胞表達。先前，已經有研究報道了NKG2D–NKG2D配體軸在CD8+ T細胞中的協同作用。因此，聯合MICA-MICB抗體和免疫檢查點抑製劑或其他T細胞療法是可行的。這種組合不僅可以增強腫瘤殺傷T細胞和NK細胞的激活程度，還有望擴大免疫療法所能應對的癌症類型。」

責編：風鈴

參考資料：

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