乾貨！骨肉瘤的診斷和治療

來源：北京積水潭醫院 牛曉輝 徐海榮 黃真

概述

骨肉瘤(osteosarcoma)是指成骨間葉細胞產生的原發惡性骨或軟組織腫瘤。其特徵為增殖的腫瘤細胞直接形成骨或骨樣組織。骨肉瘤是最常見的骨原發惡性腫瘤,但就腫瘤的整體而言，骨肉瘤仍是不太常見的腫瘤。在人類的惡性腫瘤中，占人類惡性腫瘤的0.2%，占原發骨腫瘤的11.7%1-5。

骨肉瘤好發於青少年，大約75%的患者發病年齡在15-25歲，中位發病年齡為20歲，小於6歲或者大於60歲發病相對罕見。本病男性多於女性，比例約為1.4：1，這種差異在20歲前尤其明顯。大約80%-90%的骨肉瘤發生在長管狀骨，最常見發病部位是股骨遠端和脛骨近端，其次是肱骨近端，這三個部位大約佔到所有肢體骨肉瘤的85%6-9。

骨肉瘤的病程短而進展快，可以出現局部跳躍灶。有時，腫瘤甚至可在數日內明顯增大膨出。這種迅猛的生長在大多病例中系因腫瘤出血所致。然而，也有緩慢生長的骨肉瘤，有時癥狀隱匿可達1年以上,這些緩慢的骨肉瘤多以硬化成骨為主。骨肉瘤最常經血行轉移至肺,繼發性的和終末期的骨肉瘤可轉移至骨，而在發生骨轉移時，往往已經發生肺部轉移。腫瘤除多向肺或骨轉移外，轉移到內髒的很少。局部區域性淋巴結轉移非常罕見。90%的病例為ⅡB期腫瘤，另有5%為ⅡA期腫瘤，5%為Ⅲ期腫瘤。

骨肉瘤的診斷

腫瘤的診斷與治療是一個多學科的問題，需要多學科協作，骨肉瘤也不例外。目前骨肉瘤的診斷是臨床、影像、病理三者相結合，其後續治療也涉及多個學科，因此多學科協作在骨肉瘤診治中起重要作用10-15。一般來說，依靠病史、癥狀、體征、實驗室和影像學等臨床資料可以得到初步診斷。發生在青少年時期典型部位同時又具有骨肉瘤典型表現的病例，診斷不難。

但並非所有骨肉瘤都有典型表現，如發生在骨幹時，放射學表現更像尤文肉瘤;單純表現為溶骨性的骨肉瘤，則可能被考慮為其他任何溶骨性惡性腫瘤或瘤樣病變;以成骨為主的轉移癌其放射學表現也類似於骨肉瘤。因此骨肉瘤的診斷原則是臨床、影像和病理三結合來確定。

1. 臨床表現

在起病初期無典型癥狀。僅有圍繞膝關節的疼痛，呈中等程度並間歇發作，活動後加劇。由於病人多處於青少年時期，健康狀況一般良好，且經常參加體育活動，疼痛常被歸咎於創傷，或被解釋為風濕性病變，並行抗風濕治療。在本病初期很少考慮到有進行放射性檢查的必要。

在數周內，疼痛可漸加劇，並持續發作.局部可在早期出現腫脹。腫脹常可迅速地，也可相對緩慢地加重。由於腫瘤本身血供豐富，致局部皮溫增高。局部觸痛明顯。在病變進展更快時，腫瘤附近的關節功能障礙，並呈現軟組織浸潤發紅、水腫及明顯的淺表靜脈網狀怒張現象。少數病例在其疼痛部位出現骨質溶解，當其進展迅猛時，可並發病理骨折，但較少見。少數情況下，當累及骨骺時，關節腔內可有滲出。局部淋巴結並不增大和增多，但在腫瘤進展顯著時，這種病例中常可發生淋巴結炎，偶有淋巴結轉移所致。

在診斷時，病人的一般情況通常良好。當病人開始出現體重下降和貧血現象時，一般早已出現肺轉移或已開始轉移。從首發癥狀到治療的時間，一般少於6個月。少數病人可達1年以上。

2. 影像學表現

X線表現為侵襲性，破壞性和滲透性病損，能產生骨或骨樣組織。侵襲和破壞區的特徵為X線透亮，分界不清楚，很快會破壞皮質骨，進入軟組織，但較少會跨越骨骺板和骨骺，進入關節腔(圖1)。在皮質骨穿透區，可見反應骨的Codman三角，而病損邊緣一般無反應骨。病變的其他部位不完全礦化，有不定形的非應力定向的瘤性骨。當新生骨與長骨縱軸呈直角時，呈「日光放射線」狀,以前曾被認定是骨肉瘤的獨特表現。後發現在其他一些惡性腫瘤也可有此表現,因此,「日光放射線」並不是骨肉瘤的特有表現。

圖1.典型的骨肉瘤X線表現

CT掃描可提供更豐富的影像信息。CT用於明確髓內和軟組織腫塊範圍較X線平片敏感，在髓腔內CT值的增高一般提示已有腫瘤的浸潤，並能及早發現髓腔內跳躍灶(圖2)。CT對骨肉瘤的瘤骨顯示優於X線平片和MRI檢查，這是由於瘤骨周邊部分的骨化弱於中央部分，CT掃描可敏感地分辨較弱成骨的周邊部分，MRI常不易區分信號相近的弱成骨區和未成骨區。肺部CT掃描是確認有無肺轉移灶的最好方法。

圖2. 典型的骨肉瘤CT表現

磁共振(MRI)檢查能夠很好的顯示腫瘤的髓內範圍、跳躍灶、軟組織腫塊範圍及是否侵及骨骺或關節，在T1加權像為低信號，在T2加權像的信號較T1時強，但比脂肪、液體信號弱。

放射性核素骨掃描可顯示病變的骨代謝的強弱，腫瘤性成骨有很強的攝取核素能力，表現為病範圍內的核素濃集，如有其它骨轉移灶及跳躍病灶存在，能很清楚地顯示。此外，化療前後全身骨掃描檢查的對比分析，可以清楚顯示病變在化療前後的發展和變化。

血管造影能顯示出病變內血供的情況及軟組織部分邊緣的反應性新生血管區,可顯示反應區內早期的動脈擴張。血管造影雖不能顯示其特異性組織發生，但可以表明其高血運狀態。

3. 實驗室檢查

除血沉可能增快、血清鹼性磷酸酶(AKP)和乳酸脫氫酶(LDH)升高以外，其他實驗室檢查一般正常。大多數病例可以觀察到AKP的升高，且與腫瘤細胞的成骨活動有關，但是腫瘤組織中AKP水平和血漿中AKP水平沒有確切的數量關係。較AKP的診斷價值更為重要的是該指標對於預後的意義，如果手術完整的切除了腫瘤，AKP可以下降至正常水平；如果術後該指標沒有下降到正常水平，或仍處於較高水平則多提示存在腫瘤轉移或腫瘤有殘留。

4. 病理學表現

顯微鏡下骨肉瘤往往含有多形性的基質成分，含有明顯異型性的瘤細胞，瘤細胞大小不一，可出現單核或多核瘤巨細胞，核深染，染色質呈粗顆粒狀或凝快狀，部分細胞可見粗大核仁，並常見核分裂現象。腫瘤性骨質，多為骨樣組織或不規則的網狀骨質，不形成板層骨，當骨樣組織(類骨)形成的早期，瘤細胞周圍出現同質性淡紅染物質，呈飄帶狀或網狀結構，有時與透明變性的膠原纖維難以區別，但根據其特殊結構，其周圍無明顯纖維化，而其內見異型性瘤細胞等有助於鑒別。有的病例明顯見到新生骨腫瘤組織，大量長入殘存的正常骨小梁(可見板層結構)之間，這是腫瘤侵入骨質的明顯表現。

5. 分期

目前臨床上使用最為廣泛的分期系統是Enneking提出的外科分期系統16，此分期系統與腫瘤的預後有很好的相關性，後被美國骨骼肌肉系統腫瘤協會(Musculoskeletal Tumor Society，MSTS) 及國際保肢協會採納，又稱MSTS外科分期。此系統根據腫瘤的組織學級別 (G，低度惡性：Ⅰ期；高度惡性：Ⅱ期)和局部累及範圍 (T，A：間室內；B：間室外) 對局限性惡性骨腫瘤進行分期，腫瘤的間室狀態取決於腫瘤是否突破骨皮質，出現遠隔轉移(M)的患者為Ⅲ期。

骨肉瘤的治療

目前對於骨肉瘤的治療是以手術治療和化療為主的綜合治療。20世紀80年代以前，主要採用以截肢為主的單純手術治療，患者5年生存率約10-20%，採用手術與化療相結合的方案治療的患者5年生存率達到60-70%，有一些骨肉瘤治療中心報道5生存率可達到80%以上。

1. 化療

骨肉瘤患者化療已從輔助化療(即放療後或手術切除原發腫瘤後給予化療)發展為新輔助化療(即術前化療-手術-術後化療)。活檢後即進行化療會對可能存在的微小轉移進行第一時間殺滅，並可以使原發病灶範圍縮小，有助於腫瘤的局部控制。新輔助化療還可以根據術前化療過程中原發病灶的反映情況和腫瘤壞死率衡量化療效果，及時調整術後化療的方案。

根據目前研究結果，新輔助化療並不能在輔助化療的基礎上進一步提高生存率，但隨著新輔助化療的開展，手術保肢率和肢體功能均有所提高，而患者的總生存率卻沒有降低。因此從骨科學方面，新輔助化療可以有效降低保肢手術複發的風險;從腫瘤學方面，新輔助化療可以提供腫瘤壞死率信息，進而期望提高術後化療有效率。

目前認為有效且最常用的化療藥物包括順鉑(Cisplatinum, CDP),甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)，異環磷醯胺(Ifosfamide, IFO)，阿黴素(Adriamycin, ADM)。腫瘤具有耐藥性，單一用藥會促進耐葯細胞的生長，為對抗這種耐藥性，通常採用幾種藥物聯合應用。

不同中心採用不同的化療方案進行聯合化療，其有效的化療方案通常是由上述幾種葯組成，一般療程在6-12個月。具體哪種方案更具有優越性還沒有定論。化療中提高甲氨蝶呤劑量強度可以提高患者5年無瘤生存率，但大劑量甲氨蝶呤有潛在的毒副作用，要求在擬定化療方案的時候一定要謹慎的制定個體化的方案。增加其他藥物的劑量強度不能改善預後。

化療效果的評估包括臨床表現，如患者疼痛緩解、腫瘤體積縮小、水腫消退、鄰近關節活動度增加等。影像學評價包括平片、CT、MRI等，其中MRI對於評價腫瘤化療後反應及確定腫瘤的安全外科邊界有更大幫助。腫瘤壞死率是一種組織學的化療效果評估方式，它根據腫瘤標本進行腫瘤壞死細胞計數，目前最具有代表性的是1991年Huvos提出的分級系統。但目前一般認為，在臨床研究中腫瘤壞死率增加可以提示患者從化療中受益，但壞死率本身不能作為患者預後的指標。

2. 手術治療

手術是治療骨肉瘤的主要手段。手術治療的目的是安全切除腫瘤並且儘可能的保留功能。對於骨肉瘤患者，局部複發必定增加轉移的危險性，所以治療方案的選擇必須首先考慮局部複發的危險性。為達到手術範圍的安全，手術邊界應達到Enneking定義的廣泛切除，包括腫瘤組織的全部切除(應包括穿刺活檢道)以及其周圍的一定範圍的未被侵及的正常組織，切除邊界不足會導致局部複發率增高。

20世紀80後新輔助化療使骨肉瘤患者保肢治療成為可能，許多單中心的研究顯示，進行了廣泛的切除和新輔助化療，保肢和截肢的長期生存率沒有顯著差別。因此，除非醫師不能進行廣泛切除，或是腫瘤部位特殊，或是患者有不穩定的病理骨折，絕大多數的骨肉瘤患者都有進行保肢手術的適應症。

目前，約80%-90% 的肢體骨肉瘤患者可以行保肢手術。正確選擇適於保肢的患者非常重要。首先所選取的手術方式不能有損於徹底去除腫瘤這一目標，其次術保肢手術後肢體功能應優於義肢。先進的影像學診斷及外科技術的進步也為保肢治療提供了客觀條件。術前需要根據X線平片、CT、MRI和ECT等影像學材料術前進行評估，設計腫瘤切除所需要的外科邊界，即所要切除的正常軟組織範圍及截骨長度。

腫瘤切除後大塊骨缺損的功能重建方式多種多樣，其中包括：各種常規類型及特製人工假體置換術、自體骨移植術、關節融合術，同種異體骨及關節移植術、可延性人工假體植入術、人工關節-異體骨複合物植入術、臨時假體(尼龍或骨水泥)植入固定術、受侵骨滅活再植術、膝關節附近腫瘤的旋轉成形術及肩部腫瘤的Tikhoff-linberg手術。

保肢手術的短期併發症主要是軟組織的問題，而長期併發症主要是骨骼系統重建的失敗。保肢手術的近期併發症比截肢要高，併發症根據部位和重建方法的不同而不同。常見的有皮瓣壞死、急性動脈血栓形成或者動脈裂傷、靜脈血栓形成或者肺栓塞、神經損傷或切除，有些併發症可能需要再次手術處理或者導致截肢。

保肢手術也會有遠期併發症，這包括假體的壓力性疼痛，肢體的幻覺以及兒童的骨過度生長等。保肢手術的長期併發症跟手術部位以及重建方法有關(比如異體骨關節重建、異體骨幹重建、使用異體或是自體骨進行關節融合、單獨使用假體、異體骨與假體的複合物)。隨著腫瘤切除後關節重建的增多，很有可能部分重建的關節需要進行翻修或是截肢。

3. 轉移和複發骨肉瘤

轉移和複發是骨肉瘤治療失敗的主要原因。對於轉移性骨肉瘤的治療與原發骨肉瘤相似，但還要求盡量手術切除所有的轉移灶。肺是最常見的轉移部位，肺轉移的治療通常需要開胸探查肺部。肺CT常會低估肺內轉移灶的數量，並且在發現一側的肺內轉移的同時可能會忽略對側肺內的轉移灶。因此推薦進行雙側的開胸探查和肺觸診。有30%的轉移性骨肉瘤患者接受較為全面的手術治療可以長期存活。

轉移性骨肉瘤的預後一般很差。手術應儘可能的切除所有轉移灶，否則會對患者造成致命的影響，二次手術完全切除病灶的患者中有超過三分之一能存活超過5年。二線化療藥物對於複發性骨肉瘤的治療作用相比手術來說並不明確，目前尚沒有被廣泛接受的標準治療方案。

4. 隨訪

目前常用的隨訪方案一般是：術後前兩年內，每3月複查一次;術後兩年到五年，每6個月複查一次；術後五年後，每12個月複查一次。隨訪內容包括病史、體格檢查、原發部位X線片、原發部位B超、胸部CT、全身骨掃描等。對於肺轉移患者，在治療期間每月行肺CT檢查，對於緩解期患者每2月行肺CT檢查。其他檢查還包括治療可能導致心、腎、聽力、關節損害和其他晚期副作用如繼發的惡性腫瘤等的檢查。

聲明：此文內容及圖片由供稿單位提供，僅供學習交流，不代表骨科在線觀點。

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