6位科學界意見領袖，與Nature分享今年最期待的前沿科技
來源/Nature自然科研（ID:Nature-Research)
原文以Technology to watch in 2018為標題
發布在2018年1月24日的《自然》科技專題上
原文作者：Kendall Powell
意見領袖展望有望在2018年變革生命科學研究的技術和主題。
物聯網已經給我們生活的方方面面帶來了變化，現在它與其它突破性技術結合，即將為生命科學研究掀起一場變革。
來源：chombosan/Alamy
重新編碼基因組
George Church：哈佛醫學院遺傳學家
雖然基因編輯工具CRISPR非常火熱，但是它並沒有那麼高效或精準，而且很難一次做出大量修飾。我的實驗室目前創下的記錄是對一個單細胞的基因組做出62個修飾，但是我們迫切期望的應用實際要求遠不止於此。儘管如此，現在我們已經擁有了可以讓這一點變成現實的技術。
「密碼子重編碼」是一種完全通用的可以讓任何有機體抵抗大部分或所有病毒的方式，需要對單個細胞做成千上萬的精準修飾。一個密碼子（比如TTG）對應一種特定的氨基酸（如亮氨酸）或一個轉譯信號（開始、停止等）。由於亮氨酸有6個密碼子，我們可以利用遺傳密碼冗餘，將其中任意一個換成另一個。轉換完成後，我們將與被換掉的密碼子相匹配的亮氨酸tRNA的基因刪除，這樣細胞就無法再識別該序列。
現在，當病毒感染一個包含所有這些被重編碼的密碼子的細胞時，由於缺少tRNA，它無法從其信使RNA翻譯蛋白質，最終就會死亡。病毒並沒有那麼頑強；要破壞它們不用太費事。
為了可以一次做出多重精準修飾，我們採用了多元自動化基因組工程（MAGE）技術，將包含想要的精準鹼基對修飾的遺傳物質短片段引入不會做出DNA錯配修復的細胞。經過幾輪的細胞複製後，這些修飾就會完全融入細菌基因組。
理論上而言，這適用於每一個面臨病毒威脅的有機體——乳製品工業使用的微生物以及在農業上具有重要意義的動植物。此外，研究人員還可以製造抗病毒豬，用於器官移植；也可以製造抗病毒人體細胞，用於製藥和疫苗。
這裡真正厲害的地方是，你有望製造出能抵抗所有病毒的有機體，甚至是從未研究過的病毒。當然，重編碼的用途遠不限於此。哈佛醫學院的Pamela Silver和合成基因公司（Synthetic Genomics）的Daniel Gibson一起合作，開發出了另一種重編碼技術，它可以改進腸道沙門氏細菌（Salmonella typhimurium）的疫苗株。
研究人員也可以重編碼有機體，使之包含非標準氨基酸，產生在目前有機體中不存在的化學反應：會發熒光、類似核酸或形成不尋常鍵的氨基酸。當你不局限於全部常見的20種氨基酸時，就會看到生物化學嶄新的維度浮現出來。英國劍橋MRC分子生物學實驗室的Jason Chin研究組正在使用這種方法，在分子水平上對果蠅的蛋白質做精準改動。
最後，重編碼提供了一種有力的生物防護策略。如果一種抗病毒有機體逃逸，即使它們對環境不「壞」，它們也會獲得自然生態位而「取得勝利」。你可以利用某一種非標準氨基酸，改造有機體，使之只在具備特定營養素的情況下才能生長。這樣就可防止實驗室內實驗性有機體「逃逸」。
轉錄組圖譜繪製
庄小威：哈佛大學高級成像中心主任
最新啟動的人類細胞圖譜計劃（HCA）有一個宏大的目標——鑒定人體內的所有細胞類型並繪製出它們的空間組織。規模如此之大的一個項目需要大量互補的技術。
單細胞RNA測序是鑒定不同細胞類型的一種有力方法，也是實現HCA的一個重要工具，但是它要求將組織分離成單個細胞，再分離RNA。因此，無法保留細胞在組織中的空間背景——它們是如何組織起來相互作用的。
我們希望有一種技術可以提供這種空間背景：成像完整組織內的細胞的轉錄譜。我的實驗室正在開發多重抗誤差熒光原位雜交技術（MERFISH），即一種基於圖像的單細胞轉錄組學方法。
MERFISH利用抗誤差條碼鑒定細胞內不同類型的RNA，利用組合標記和序列成像多重檢測這些條碼（詳見「繪製轉錄組圖譜」）。
資料來源：庄小威
我們已經證明能夠成像單細胞內的1000個不同的信使RNA。經過進一步的發展，MERFISH有望可以檢測完整組織內的細胞的所有轉錄組。
這種空間分辨RNA概況數據將為我們提供HCA的物理圖像——我們可以成像單個細胞，根據它們的基因表達譜給它們分類，進而繪製出它們的空間組織。與利用其它成像技術獲取的細胞形態和功能數據相結合後，就能讓細胞圖譜變得更加完整。
目前，我們的細胞圖譜仍是不完整的。如果你沒有完整的圖譜，你就不知道你遺漏了什麼，更不用提如何設計有效的疾病療法了。
癌症疫苗
Elaine Mardis：美國俄亥俄州全國兒童醫院遺傳醫學研究所聯合執行主任
癌症免疫基因組學領域的研究人員希望知道哪些癌症基因組編碼的突變蛋白質能夠觸發個體體內的免疫反應。這類蛋白質被稱為新抗原（neo-antigen），可利用它們開發個人化癌症疫苗或其它療法。
CyTOF正可以用來研究這些新抗原，CyTOF是一種質譜細胞術，可以鑒定表達特異蛋白的細胞。
在典型的流式細胞術中，研究人員將用熒光分子標記的抗體與細胞混合起來，來標記目標蛋白。之後，逐個分析這些細胞，根據那些蛋白測量它們的相對丰度。CyTOF用金屬標籤取代了數量有限的熒游標記，金屬標籤可以通過質譜儀檢測，一次可以檢測100多個，而流式細胞術只能檢測12個左右。
這一技術讓研究人員可以弄清楚癌細胞產生的哪些新抗原是最豐富的，哪些最有可能引起強烈的免疫系統反應，從而有望給癌症免疫基因組學領域帶來變革。 研究人員可以據此製造個人化的抗癌「疫苗」。疫苗與新型癌症藥物（通過激活免疫系統作用）相結合，有望幫助癌症患者戰勝病魔。
不過，對於基因組預測的任何給定新抗原，它是否會引起強烈的免疫應答仍得要靠猜。CyTOF為我們解答這個問題提供了線索，它讓我們可以量化預測出來的多種肽與個體T細胞結合的強度。
CyTOF不僅僅可用於癌症基因組學領域，還可用於追蹤細胞產生的任何蛋白質組合的丰度和組成——只要你能找到可以與目標蛋白質結合的抗體。因此，我們能夠以前所未有的更多維、更精準的方式，在蛋白質水平上提出問題。
將基因型與表型關聯起來
Ruedi Aebersold：蘇黎世聯邦理工學院分子系統生物學研究所系統生物學家
顯然，我們生活在一個非常精彩的時代——有關遺傳變異性的高質量基因組信息數不勝數。不僅如此，我們可以收集大量與人體健康有關的信息，包括每日行走步數、血壓和臨床成像結果。問題的關鍵是如何將這兩種信息關聯起來。特別是在醫學領域，如果我們想要將遺傳變異轉化為一種療法，我們就需要清楚地理解疾病破壞過程的機制。
關聯的重點就在於分析蛋白複合體——細胞的功能單元。那麼，如何才能利用大數據（如卵巢癌基因組）弄清楚哪些蛋白複合體受到干擾，如何被干擾的？
一種做法是將計算與定量蛋白質組學結合起來，對腫瘤和對照樣本中的數千種蛋白質進行準確一致地定量分析。現在，這類數據集可以利用質譜技術（如SWATH-MS）生成。一般認為複合蛋白的協同變異程度較高，即丰度同步增減。但是，如果蛋白複合體被破壞，因為變異或結構變化而丟失了亞基，那麼亞基協同變異則會有所不同。這是確定在癌症中受到干擾的蛋白複合體的一種方式。
之後可以利用冷凍電鏡單顆粒分析方法或冷凍電子斷層掃描術（CET）在結構層面上研究這種變化的蛋白複合體，這兩種技術都能夠以5–10埃左右的解析度成像分子，足以展示變異如何改變了受影響蛋白複合體的組成、拓撲和結構，進而推斷功能方面的變化。
CET還能夠揭示其它變化（如新增磷酸基）會如何改變蛋白複合體結構。2018年的一項重大進展將是聚焦離子束刻蝕技術的改進。對於厚度不適合CET處理的哺乳動物細胞或組織切片，可以利用聚焦離子束刻蝕技術在細胞上打開一個小窗口，從而可以在細胞背景下觀察特定蛋白複合體的結構。
綜合而言，這些技術將促進我們了解在疾病情況下，蛋白複合體在分子水平上如何受到干擾。這將闡明可以如何設計藥物來破壞、滅活該蛋白或恢復其正常活性。
擴展基因組序列分析
Rebecca Calisi Rodríguez：加州大學戴維斯分校生殖生物學家
我剛讀研究生時，被2000年發現的一種全新激素——促性腺激素抑制激素（GnIH）深深吸引。在應激情況下，動物的GnIH會抑制生殖軸。關於GnIH的研究正在徹底改變我們對於大腦如何調節生殖的理解。我當時在想，「嘿，還有什麼是我們不知道的？什麼時候會有下一個徹底改變我們對生殖的理解的發現？」
如今，得益於高通量DNA測序技術，新發現產生的速度不斷加快。15年前，測序人類基因組需要約30億美元，但現在只需要幾千美元，而且價格仍在不斷下降。這一點很重要，因為它使我們能夠調查那些在生態系統和生境中演化、通常不在實驗室研究的動物，從而有可能得到更多生理相關數據。
作為一名生殖生物學家，我特別高興看到它可以促進我們理解性行為和生殖背後的機制——這也許是一支偉大的交響樂，也許是一段刺耳雜音。
我們最近利用RNA測序，更深入地了解了原鴿的生殖軸的應激反應。慢性應激可能干擾生殖，而我們想要知道所有可能造成這種後果的方式。
我們正在研究在應激情況下，生殖軸（下丘腦、腦下垂體和生殖腺）中轉錄活躍的每一個基因的活性。根據所得的海量數據產生了成百上千種假設，探討應激對於潛在新生殖機制的影響。這將引導我們實現利用遺傳干預或療法治療不孕不育的男女。
不過，我們也可以後退一步，研究現實世界中動物這一整體，這麼做也是有益的。舉例來說，可以將野鴿作為一種模式生物，用來評估暴露在環境中的有害物質下會對生殖軸產生什麼影響。我們的發現表明，生活在相同環境下的野鴿與人類面臨類似的暴露威脅。我們可以把鴿子作為環境中有害物質的生物指示物，就像金絲雀曾被用於煤礦中一樣。測序技術讓我們可以確定暴露在這些環境下可能對受到良好保護的生殖系統產生什麼影響。
我們可以將我們了不起的新技術與「老派」科學工具結合起來，以前所未有的方式推動發現的進程。我們可以實時觀察環境中的鴿子，描述其基因組和蛋白質組的變化，考察生殖所受的影響。我們是這個時代里基因層面上的自然歷史學家。
打造科學物聯網
Vivienne Ming：加利福尼亞Socos Labs公司理論神經科學家兼執行董事
現在，物聯網在人們的日常生活中變得越來越普遍，Alexa、Google Home、Nest恆溫器和智能手機都是物聯網的構成部分，它們是大型智能的感測器和執行器。Alexa是由亞馬遜開發的互聯網智能助手，我們一般把它當成一個獨立的個人助手，但是更準確的看法是把它視為一個大型分散式多重感測器陣列中的一員，這樣的陣列已經覆蓋成千上百萬的家庭，源源不斷地為實驗系統提供數據輸入，這才是真正的Alexa。它不是上百萬個個體機器人，而是一個在不斷認識世界的單一人工智慧，一個家庭的行為可能影響另一個家庭對它的探索與利用。
諸如Apple Watch之類的裝置促進了科學物聯網（Internet of Scientific Things，IoST）的發展。
來源：David Paul Morris/Bloomberg/Getty
這些分散式智能不僅正在改變我們的日常生活，也有望變革科學研究。我希望研究人員可以開始就分散式科學物聯網展開合作——將分散的感測器和執行器連接至一個強大的機器學習平台以推動開展全球性實驗。我認為我們已經準備好了。即使只是一個簡易的系統也能迸發無窮的力量。谷歌發現其智能手機可以通過手機加速計和陀螺儀檢測到的步態變化，發現帕金森病的早期癥狀。我的團隊利用一套擴展後的智能手機感測器，能夠預測躁鬱症患者的燥症發作。但是現在，大部分科學家還無法用到這樣的實驗力量。
想像一下，如果研究人員能夠獲取運行IoST應用的智能手機、智能手錶和其它裝置的數據，再輔以全球範圍內更加常規的實驗感測器，那將是一幅怎樣的景象？除此之外，AI系統可以挖掘與你所在領域相關的已發表研究成果和數據。類似於目前商用AI為銷售人員鑒別隱藏的商業聯繫一樣，IoST的AI將助力科學家搜索與其領域相關的數據。如果我的神經影像軟體直接接入IoST平台並使數據實時可訪問——不僅對我的實驗室，而是對所有人，那會怎麼樣？也許，你可以登錄平台，從中了解到你應結識的5位新研究人員的活動。想像一下吧。
不可否認，這些大型分散式系統也有值得我們警惕的地方。某些組織會對數據擁有限制性控制權嗎？通過這些新平台獲取的發現將通過傳統的科學出版商發表嗎？或是通過阿里巴巴和亞馬遜等公司？還是通過GitHub和arXiv等開放獲取平台？必須立馬處理有關獲取和研究倫理的重大問題，因為轉型正在逼近。
一些實驗室和研究人員已經在利用這些可能。但是，科學共同體需要發揮帶頭作用。如果身為科學家的我們親自打造這些系統，我們就能讓出版變得更加平等，讓數據收集變得更易分享，讓科研變得更加透明。否則，別人就會掌握主動權。儘管如此，過去的傳統不能忘：科學不應僅掌握在少數人手裡。
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