重新聆聽春天的聲音

3月29號，新英格蘭醫學雜誌的一篇文章很是醒目「A CRISPR Way to RestoreHearing」。這是一篇評論性文章，原文是David R. Liu2017年發表在Nature上的文章（Treatment of autosomal dominant hearing loss by

in vivo delivery of genome editing agents）。CRISPR是最新一代的基因編輯技術，可以在單鹼基層面對基因組進行剪接，該技術有被稱為「上帝的手術刀」。對於整個生物醫學領域而言，這項技術帶來了翻天覆地的變化。這篇文章主要介紹了CRISPR在治療先天性耳聾方面的神功！

遺傳性聽力喪失（先天性耳聾）為新生兒出生缺陷疾病中最常見的一種，發病率為1/1000.絕大多數的先天性耳聾是沒有癥狀的，患兒也不會表現出什麼臨床癥狀。在所有先天性耳聾中，有80%是常染色體隱形遺傳，其他20%為常染色體顯性遺傳。面對類似的先天性疾病，我們之前是束手無策的，只能是聽從天命。但是，隨著技術的革新，我們可以改變這種先天性疾病了，在這裡，推薦一本楊煥明院士撰寫的書--《「天」生與「人」生：生殖與克隆》。

再回到先天性耳聾這個疾病，很多導致耳聾的基因突變可以影響耳蝸毛細胞的形成和功能（cochlear hair cells），耳蝸毛細胞在感知和傳遞聲音方面發揮著重要的作用。這種細胞表面的頂部有被稱為靜纖毛（stereocilia）的結構。當感知到聲音的時候，這些纖毛會隨之擺動，並打開位於纖毛表面的離子轉導通道，開啟之後使得耳蝸毛細胞細胞膜去極化，以此來傳導聲音信號（如下圖）。離子轉導通道樣蛋白-1（transmembrane channel-like 1，TMC1）是離子轉導通道複合體的一部分，它的突變會使得上述傳導過程終止，可以導致常染色體隱形和顯性的聽力喪失。

聽力喪失小鼠模型（Beethoven mouse model）存在TMC1的點突變（1235T→A），這會導致小鼠的耳蝸毛細胞丟失和最終的聽力喪失。該研究團隊運用CRISPR-Cas9技術，敲減Beethovenmouse model顯性突變等位基因的表達（如下圖）。他們發現CRISPR-Cas9複合體可以在體內靶向定位於TMC1的突變等位基因上，在突變基因位點進行插入和刪除，以此降低突變基因的表達。實驗結果表明，與不進行基因編輯治療的小鼠相比，進行治療的小鼠的耳蝸毛細胞存活更好，聽力也更好。

實驗是成功的，但是目前仍存在著一個非常重要的難題，那就是經過基因編輯治療後的細胞會存活多久，或者說其治療先天性耳聾的理想效果會持續多久。不幸的消息是，該團隊在文章的補充材料里提到，隨著時間的延長，經過治療的小鼠的聽力出現了惡化。這就為我們提出了一個難題，也是一個挑戰。儘管沒有全獲成功，但是該研究證實了基因編輯技術是能夠治療先天性耳聾的。

革命尚未成功，同志仍需努力

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