能致癌的不止是基因突變！非編碼區DNA突變也能推動癌症進展

隨著對癌症機理認識的不斷加深，我們已經找到了許多會導致癌症的基因突變，為患者帶來了生命的希望。但在一個人的基因組裡，只有2%的DNA是編碼蛋白質信息的「基因」。剩下98%的DNA對癌症究竟有沒有作用，有怎樣的作用，至今依然沒有一個定論。

本周，加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的研究人員在《自然》子刊《Nature Genetics》上刊發了一項最新研究。他們發現在非編碼DNA里，將近200個突變也在癌症的發生中起到了作用。這一研究證實了基因外的DNA突變會引起癌症，讓我們對癌症的診療有了新的理解。

這項研究來自Trey Ideker教授的課題組（圖片為Ideker教授、Carter教授、Mesirov教授、以及Krogan教授實驗室的合影。圖片來源：Ideker教授課題組官方網站）

過去，我們對DNA突變致癌的理解相對還比較初級——基因里的突變會影響蛋白質的功能，異變的蛋白質會讓細胞變得異常，導致癌症。現有的許多靶向療法，背後的機理就是針對這些異變的蛋白質。

那麼，基因之外的突變，會對癌症造成什麼影響呢？研究人員們曾在15000個腫瘤樣本中尋找這一問題的答案，但只發現了一個可能與癌症有關的突變。研究人員相信這是由於不同患者往往帶有大量不同的基因外突變，這極大幹擾了他們的搜索結果，讓他們無法輕易找到突變與癌症之間的聯繫。

在這項研究里，科學家們做了多個改進。首先，他們從930名癌症患者中同時分離出了腫瘤樣本和正常組織樣本，用於比對。其次，他們不僅分析基因外突變與腫瘤類型的關係，還分析了基因外突變與基因表達量的關係。這一下子就抓到了問題的關鍵。

常見癌症類型里的常見突變（圖片來源：Nature Genetics）

「檢查基因表達量是我們成功的秘訣。」該研究的主要負責人之一Trey Ideker教授說道。

他們找到了193個非編碼區的突變。這些突變在腫瘤中非常常見，大部分突變與癌症的關係能得到驗證。為了進一步確認這些突變的機理，研究人員們挑選了3個突變，進行後續的研究。他們在細胞中重現了這些突變，然後觀察這些細胞會發生怎樣的變化。

「舉例來說，我們找到了一個非編碼的突變，它能影響一個叫做DAAM1的基因，」該研究的共同第一作者Wei Zhang博士說道：「DAAM1的激活則會讓腫瘤細胞變得更有侵襲性，也能更好地侵入周圍的組織。」

換句話說，這些非編碼DNA的突變，也許能通過影響關鍵基因的表達，影響癌細胞的行為，推動癌症進展。

「許多癌症相關的突變都發生在非編碼區，但它們的數量太多了，很難找到哪些真正和癌症相關，哪些只是噪音，」 Ideker教授補充道：「在這個研究里，我們首次找到了近200個非編碼DNA中的突變，它們可能在癌症中起作用。」

未來，研究人員們期待能將編碼區和非編碼區的突變結合起來看，尋找是否會在乳腺癌等特定的癌症類型中出現一定的規律。如果有，那這將給諸多癌症治療帶來全新的靶點，甚至是全新的療法。

參考資料：

[1] Even DNA that doesn"t encode genes can drive cancer

[2] A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression

本文轉載自公眾號「學術經緯」

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