兩種現有藥物的雙重攻擊破壞肺癌

打破研究結論認為，使用兩種現有藥物可以成功治療某些肺癌。該研究深入研究了肺腫瘤的分子生存試劑盒。

肺癌現在是美國癌症死亡的主要原因，每年造成近160,000人死亡。

許多是由KRAS致癌基因驅動的。KRAS是一種重要的基因，但在其突變形式中，它是多種癌症產生的重要步驟。

30多年來，KRAS癌基因一直是研究的焦點。尋找消除其牙齒的方法對於治療一系列癌症是至關重要的。

作為這項工作的一部分，一些科學家不是直接針對基因，而是專註於與錯誤基因相關的途徑。

一個感興趣的途徑集中於胰島素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）。該途徑有助於調節營養素攝入細胞，為其提供所需的能量和原材料。

如果腫瘤細胞的燃料供應能夠被切斷，那麼它的前進行軍可能會停止。然而，目前還不清楚KRAS癌基因是否依賴這種特定的途徑，並且在臨床試驗中，結果並不令人鼓舞。

事實上，一項小鼠研究發現，通路被抑制後，肺腫瘤實際上變得更具攻擊性。

攻擊KRAS相關途徑

Undeterred，馬薩諸塞州波士頓兒童醫院的一個小組採用了一種新的方法。在上述小鼠研究中，胰島素/ IGF-1信號通路僅部分關閉。然而，在最新的研究中，一種遺傳技術被完全關閉。

為此，科學家們穿過了兩株轉基因小鼠。第一種是用於KRAS驅動的肺癌的良好模型，另一種是用於研究缺乏胰島素/ IGF-1信號傳導的糖尿病的小鼠。

在糖尿病小鼠模型中，胰島素/ IGF-1途徑被兩個基因Irs1和Irs2的缺失解開。這些編碼「銜接」蛋白，這對於胰島素/ IGF-1途徑的平穩運行是必不可少的。

「我們的研究使用了一種強有力的方法來阻斷胰島素/ IGF-1信號傳導，並解決了KRAS突變型肺癌中一個長期存在的問題，當您使用遺傳學時，結果可能更具決定性。

高級研究作者Nada Kalaany博士，美國馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院助理教授

科學家利用他們的新模型證明，通過抑制兩種銜接蛋白，胰島素/ IGF-1信號被阻斷，肺腫瘤受到顯著抑制：

「這種肺癌模型中的幾乎所有動物通常在KRAS激活15周內死亡，」Kalaany說。「但是，失去Irs1和Irs2的細胞完全沒有問題 - 我們在10到15周內幾乎看不到腫瘤。」

這一發現非常重要，因為阻斷胰島素/ IGF-1信號傳導的藥物已經在使用並免費提供。

結果發表在本周在美國國家科學院院刊上發表。雖然初步結果是有希望的，但研究人員知道還有更多工作要做; 癌症是一種複雜的，不斷變形的疾病，具有規避醫療干預的駭人聽聞的訣竅。

為了觀察癌細胞是否能夠圍繞這個新路障行進，該團隊讓這些動物活得更長，以觀察接下來發生的事情。

正如Kalaany解釋的那樣，「在16周左右，我們開始看到一些腫瘤，於是我們問，這些腫瘤細胞如何能夠克服Irs1和Irs2的損失？」

答案被發現在基本細胞結構單元的水平上：氨基酸。儘管細胞外供應充足，但缺乏銜接蛋白的腫瘤細胞未能將氨基酸移入其細胞中。

「像IGF-1這樣的生長因子可以告訴細胞營養物質在哪裡，」Kalaany說，「所以當你抑制它們的信號傳導時，腫瘤細胞不會吸收氨基酸，並認為它們餓死了。」

「但是我們發現腫瘤細胞可以彌補這一點並分解它們自己的蛋白質以產生氨基酸。」

所以，KRAS驅動的腫瘤拋出了一個曲線球：他們再一次找到了解決方法。通過打破自己 - 在一個被稱為自噬的過程中 - 他們可以生成他們所需的原料來繁榮。

然而，研究人員領先一步。

抑制蛋白質分解的藥物已經可以買到。其中包括目前參與許多癌症藥物試驗的氯喹，以及阻斷蛋白酶體（蛋白消化結構）並已用於治療骨髓瘤的硼替佐米。

當兩次攻擊結合在一起時，結果並不令人鼓舞。他們發現缺乏Irs1和Irs2的腫瘤細胞生長不好，當添加抑製劑時，生長几乎完全停止。

現在需要更多的研究來了解這兩種藥物類型如何與患者相互作用。然而，這是一個相當大的突破，研究人員很高興能夠進入下一個階段。

「我們的工作試圖識別腫瘤中的代謝依賴性和脆弱性，」Kalaany說。「如果我們確定合作者，我們希望在IGF-1抑製劑與自噬抑製劑或蛋白酶體抑製劑相結合的非小細胞肺癌中進行臨床試驗。」

通過對腫瘤細胞生存試劑盒的每一部分進行檢測，研究人員有朝一日會摧毀癌症。

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