中國學者同日2篇Nature揭示病毒進化進程，為中國病毒學點贊！

本周，來自中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所張永振研究團隊在《自然》雜誌發文稱，通過對214種RNA病毒進行大規模的Meta轉錄組分析，理清了它們在爬行、兩棲、魚等動物群體中的進化關係，並發現這些RNA病毒儘管擁有不同的寄主，但都可以在不同宿主中共進化。

與此同時，另一組由中外學者組成的團隊通過一個案例，闡述了他們發現的一種新型冠狀病毒在不同物種間的傳播以及共進化。相關研究在線發表在同一期的《自然》雜誌上。武漢病毒研究所周鵬青年研究員、軍事科學院范航助理研究員、華南農業大學藍天副教授為文章並列第一作者，武漢病毒研究所石正麗研究員、軍事科學院童貽剛教授、華南農業大學馬靜雲教授、新加坡DUKE-NUS王林發院士和美國生態聯盟Peter Daszak為共同通訊作者。

2016年11月，中國疾病預防控制中心（CDC）傳染病預防控制所張永振研究員（目前兼任復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心/生物醫學研究院教授）在Nature雜誌上以長文形式發表題為 Redefining the invertebrate RNA virosphere 的重大研究成果，對無脊椎動物RNA病毒圈進行了重新界定。時隔一年半不到，該團隊再一次在Nature雜誌上以長文形式發表論文，論文題為The evolutionary history of vertebrate RNA viruses，通過使用大規模的元轉錄組學方法，發現爬行動物、兩棲動物、肺魚、鰭條魚、軟骨魚和無顎魚中的214種脊椎動物相關病毒。對揭示脊椎動物整個進化歷史中各種病毒-宿主的關聯性具有重要的意義。

RNA病毒具有高度遺傳多樣性，而目前人們對整個RNA病毒的進化過程所知還十分有限。對於無脊椎動物RNA病毒來說，2016年，張永振團隊在Nature發表的文章顯示，他們在湖北、浙江和新疆陸地地區以及黃海、東海和南海海洋地區調查了九個動物門（節肢動物門、環節動物門、星蟲動物門、軟體動物門、線形動物門、扁形動物門、腔腸動物門、棘皮動物門、脊索動物門背囊亞門）超過220種無脊椎動物，通過深度轉錄組測序共計發現超過1445種全新的病毒，其中一些病毒與現有已知病毒的差異性足以把它們定義為新的病毒科。該研究在發表的論文中直接命名了五個新的病毒科或病毒目——越病毒、 秦病毒、 趙病毒、魏病毒和燕病毒（這部分內容來源於疾控中心官網報道）。

對於脊椎動物RNA病毒來說，對其多樣性和進化的理解很大程度上局限於在哺乳動物和禽類宿主中發現的病毒。在張永振團隊最新的這項研究成果中，研究人員對能夠代表脊索動物門（phylum Chordata）的超過186種宿主物種進行了一個大規模的元轉錄組分析（meta-transcriptomics），最終鑒定到了過去未曾報道過的214種脊椎動物相關病毒，其中196種被認為是脊椎動物特異性的（vertebrate-specific）。這些數據表明，與此前的認識相比，在鳥類和哺乳動物以外的脊椎動物中，RNA病毒數量更多，多樣性更顯著。特別值得注意的是，每一個已知感染哺乳動物和鳥類的脊椎動物特異性病毒家族或屬也同樣存在於兩棲動物、爬行動物或魚類。

同時，該研究還為大多數脊椎動物RNA病毒群建立了長期的進化歷史，並使用直系同源內源病毒元件評估進化時間尺度（evolutionary timescales）來支持這一觀點。特別值得一提的是，作者在論文討論部分提到，鑒於我們對RNA病毒多樣性的取樣仍然非常有限，將一個特定的寄主群體鑒定為另一個寄主群體的祖先顯然是太簡單化了，或許還會是錯誤的。此外，該研究還鑒定新的脊椎動物特異性RNA病毒和基因組結構，並重新評估媒傳RNA病毒（vector-borne RNA viruses）的進化。

綜上，該研究揭示了脊椎動物相關病毒家族的長期病毒-宿主關係，拓展了人們對RNA病毒進化的認識。

2016年10月底，廣東清遠一種豬場暴發仔豬致死性疾病，發病仔豬表現為嚴重急性腹瀉、嘔吐、體重迅速下降，5日齡以下的仔豬死亡率高達90%。其他三個豬場隨後也出現了疫情。截至2017年5月，共造成24693頭仔豬死亡。根據臨床癥狀，研究人員對病豬樣本進行了豬流行性腹瀉病毒、傳染性胃腸炎病毒等已知豬腹瀉相關病毒的檢測。然而在疾病暴發高峰期，所有病毒檢測結果均為陰性，表明該疾病是一種新發疾病。隨後，對腸道樣本的高通量測序結果、病毒分離和感染實驗證實，該疾病的病原是一種冠狀病毒，將其命名為豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒，簡稱SADS冠狀病毒（swine acute diarrhea syndrome coronavirus, SADS-CoV）。

對SADS冠狀病毒的基因組序列分析為尋找病毒的來源提供了線索：SADS病毒與2007年香港大學首次發現的蝙蝠冠狀病毒HKU2基因組序列高度相似，全長序列一致性達95%，但囊膜蛋白（S蛋白）的氨基酸序列一致性只有86%。這表明HKU2雖不是SADS冠狀病毒的直接祖先，但兩者在遺傳進化上關係相近，暗示SADS冠狀病毒來源於蝙蝠。研究團隊隨即對2013-2016年期間在廣東採集的591份蝙蝠樣品進行了SADS冠狀病毒特異性定量PCR檢測，共有58份結果為陽性，陽性樣品基本來自菊頭蝠。其中一株在發生疫情豬場附近的蝙蝠洞穴中發現的冠狀病毒與SADS病毒的全基因組序列一致性高達98.48%，其S蛋白氨基酸序列一致性在98%以上。結果進一步表明引起這次仔豬腹瀉疫情的SADS冠狀病毒來源於蝙蝠HKU2相關冠狀病毒的跨種傳播。根據對和病豬有密切接觸的豬場工作人員的血清學調查結果，尚無證據顯示SADS冠狀病毒可進一步跨種感染人。

SADS和2002-2003年暴發的嚴重急性呼吸綜合征（SARS）具有諸多相似之處：兩者均發生於廣東，都由新發冠狀病毒引起，源頭都是菊頭蝠。蝙蝠是多種冠狀病毒的自然儲存宿主。SADS冠狀病毒的發現與溯源研究證實蝙蝠攜帶的某些冠狀病毒可跨種傳播至家畜並造成嚴重疾病。針對蝙蝠持續開展冠狀病毒的監測，發現、鑒定對人畜健康構成潛在威脅的蝙蝠冠狀病毒，對於防控新發傳染病、保障畜牧業生產安全具有重要意義。

該研究得到了中國科學院先導B科技專項、國家自然科學基金、美國國立衛生研究院等項目資助。武漢病毒研究所周鵬青年研究員、軍事科學院軍事醫學研究院范航助理研究員、華南農業大學藍天副教授為文章並列第一作者，武漢病毒研究所石正麗研究員、軍事科學院軍事醫學研究院童貽剛教授、華南農業大學馬靜雲教授、新加坡DUKE-NUS新發傳染病研究所王林發院士和美國生態聯盟（Ecoheath Alliance）Peter Daszak為共同通訊作者。參加單位還包括泰山醫學院、廣東生物資源應用研究所、武漢大學公共衛生學院、廣東實驗動物監測所和華北理工大學。

以下是石正麗、童貽剛、馬靜雲、王林發四位作者訪談內容。

問：目前很多疫病初期癥狀很相似，我們如何能準確判定該疫情有潛在高危性呢？

答：目前來看，新發傳染病的檢測需往前移，建立很好的預防檢測機制，並且這個工作需要全球範圍科學家一起合作去了解自然界動物攜帶的病毒，評估傳染到人類的可能性，早期建立預警和預防。這次能這麼快也得益與前十年的積累，目前也有很多病毒學的研究計劃，旨於盡早建立模型，進行長期的跟蹤監測。

問：本次發現的冠狀病毒的傳播途徑是什麼呢？

答：由於病毒在腸道裡面增殖，所以主要是糞便污染傳播。疾病暴發後在豬場周圍的確觀察到有蝙蝠飛翔，這些豬場是建在山丘傍邊，推測附近有蝙蝠聚集地。

問：為什麼該病毒在空腸部分更集中繁殖呢？

答：因為這個部位的病毒受體表達量是最多的。

問：我們知道這一次疫情的發現和控制速度非常之快，那麼請問從歷史上講一下這一次的速度相對快了多少？

答：我們可以和SARS做比。這一次發現很大的意義在於其病發動力學和SARS很接近，也是從蝙蝠來的。SARS從2003年10月發現病例到找到病原經歷了5、6個月。直到多方合作發現病毒來源於蝙蝠已經到了2005年，跨度達到18-24個月。這一次從看到病例後，2月內我們就搞清楚了所有問題，2003年到2017年，這是將近10倍的增幅。這得益於四個方面1）團隊合作和團隊之間的了解，才能很好的技術互補；2）備戰意識，戰勝傳染病就像戰爭反恐，在還未擴大時及時防控；3）人才的培養，年青一代地貢獻也非常重要；4）先進技術的利用，建立新的研究方法，及時控制疫情。

問：SARS的源頭是蝙蝠，這次的源頭也是蝙蝠，有什麼內在原因嗎？如果食用了帶該病毒的豬有什麼後果？

答：這與蝙蝠是唯一一種飛行的哺乳動物有關，為了適應飛行，他的很多免疫防禦系統為了適應飛行變異的和普通陸地上的哺乳動物不一樣了，他的免疫系統可以與很多病毒共生。這是一個很大的命題，還有很多研究正在進行中。目前這個病毒還不能感染人，理論上對人無害。其次高溫烹調可以破壞病毒，所以人食用了不會有什麼風險。目前血清學證據也還沒發現人能感染該病毒，但是細胞學上看還是能感染一些人的細胞，所以還是有一定風險感染到人的。

問：病毒的變異非常快，對於疫苗和藥物的研發等速度的不匹配有什麼解決方式嗎？

答：這個有兩方面，1）從病毒方向看，我們需要找到廣譜的抗病毒機制，2）我們需要研究機體對病毒的反應，其實很少有病毒殺了我們，都是自己殺自己，要研究機體的免疫反應，研究的藥物可以針對機體進行，達到感染不發病的目的。就像蝙蝠的免疫一樣，攜帶而沒有發病。

來源：綜合知識分子、Bioart、中科院武漢病毒所、知社學術圈

本期編輯：Tony

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