中國科學家發現人類卵子受精障礙新致病基因，揭示其致病機制並探索干預策略

復旦大學王磊教授課題組近年來圍繞人類卵子及早期胚胎髮育異常的遺傳學進行了一系列研究：首次明確了卵子成熟障礙為新的孟德爾遺傳病，相繼發現了此疾病的第一個致病基因TUBB8、第二個致病基因PATL2及人類早期胚胎停育的第一個致病基因PADI6，並明確了機制。系列成果為人類卵子及早期胚胎質量的判斷提供了潛在的分子指標，也是精準醫學研究在生殖醫學中的具體實踐。

3月30日，國際著名遺傳學雜誌《美國人類遺傳學雜誌》在線發表了復旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室桑慶副研究員、王磊教授與上海交通大學附屬第九人民醫院生殖中心匡延平教授團隊的最新合作研究成果。

研究發現了導致人類卵子受精障礙的第二個致病基因WEE2，揭示了WEE2突變的致病機制，並針對患者卵子成功進行了分子干預，逆轉了受精障礙表型，為未來患者的基因治療奠定了基礎。在當今轉化醫學研究風起雲湧的時代浪潮中，此研究不失為一個較完整且較典型的人類孟德爾疾病研究案例：從疾病入手，尋找到了新致病基因，闡明了致病機制，並嘗試探索了分子干預策略。

受精是減數分裂轉換為有絲分裂的關鍵環節，是成功的人類生殖的必要環節之一。受精過程發生異常會導致女性不孕。臨床有部分不孕患者表現為卵子始終無法與精子受精。受精障礙的遺傳原因此前所知甚少，僅一個基因的一個突變發現與疾病有關。

圖：WEE2基因突變家系分析，機制研究以及卵母細胞體外干預策略探索結果

本研究中，研究者在四個受精障礙患者家系中發現WEE2基因存在不同的純合突變。體外及體內功能研究發現，WEE2突變通過破壞CDC2及WEE2蛋白自身的磷酸化使得成熟促進因子MPF活性升高，進而導致MII-exit失敗，最終引起受精失敗，與之前WEE2在鼠卵子中的功能一致。此外，研究者還進一步探索了潛在的分子干預方法：給予一名突變患者的卵子體外注射一定劑量的野生型WEE2 cRNA，可使得卵子成功受精，併產生了基因組水平相對正常的囊胚（不具有大片段重複或缺失）(圖)。這一結果為未來開展患者的臨床基因治療奠定了基礎。

桑慶副研究員(同時兼第一作者)及王磊教授為本論文的通訊作者。九院生殖中心匡延平教授，李斌醫生，吳鈴醫生以及復旦生物醫學研究院博士研究生王學謙，陳標榜，張治華為共同第一作者。

來源：BioArt、生信者言

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