Nature子刊：「魔剪」CRISPR治療血液疾病取得突破進展

DOI：10.1038/s41588-018-0085-0

相關結果於4月2日發表在《Nature Genetics》雜誌上，論文通訊作者為新南威爾士州大學( UNSW )醫學博士Merlin Crossley。

人類在不同的發育階段表達不同形式的血紅蛋白基因：早期人胚胎表達胚胎珠蛋白基因，然後轉換為產生胎兒形式的血紅蛋白，大約在出生時，血紅蛋白再次由胎兒形式轉換為成人形式（成人通常僅產生大約1 %的殘留胎兒血紅蛋白）。

HPFH疾病

然而，一些個體會患一種名為HPFH的（hereditary persistence of fetal hemoglobin）罕見良性疾病，這意味著患者進入成年後會繼續產生胎兒血紅蛋白。對於同時患有 ?-血紅蛋白病(如鐮狀細胞病或 ?-地中海貧血)的HPFH患者，由於額外的胎兒血紅蛋白補償了成人血紅蛋白的缺乏，因此會降低患者疾病的嚴重程度。因此，研究人員認為，觸發胎兒血紅蛋白產生的能力是治療多種血液疾病的目標。「胎兒血紅蛋白基因在出生後自然沉默，」 Crossley博士評論說，「50年來，研究人員一直在激烈競爭，以找出它是如何關閉的，這樣就可以重新開啟它們。」

科學家曾發現，HPFH中的γ珠蛋白基因突變位於該基因啟動子的兩個區域(分別位於- 115和- 200 bp )。據推測，這些突變破壞了轉錄抑制因子的結合，而轉錄抑制因子通常會關閉轉錄。在眾多與γ珠蛋白基因沉默有關的轉錄抑制因子中，BCL11A（B cell CLL/lymphoma 11A）和ZBTB7A（zinc-finger- and BTB-domain-containing 7A，也稱為LRF或FBI-1）是在體內起主要作用的兩種抑制因子。BCL11A曾被證明可以關閉胎兒血紅蛋白基因，但具體是如何發生的一直未被發現。

魔剪CRISPR發揮作用

在這項新研究中，利用包括基因篩選和CRISPR在內的技術，科學家們揭示了HPFH患者中，γ珠蛋白兩個區域的突變是如何阻止轉錄抑制因子BCL11A 和ZBTB7A與基因啟動子結合的。同時，利用CRISPR/Cas9技術，研究人員將相同的突變引入到了血液細胞系中，並促進了胎兒血紅蛋白的生成。

「我們的新方法可以被看作是對一系列常見遺傳性血液疾病進行『有機基因治療』的先驅，這些疾病包括β地中海貧血和鐮狀細胞貧血，」Crossley博士說，「它是『有機的』，因為沒有新的DNA被引入細胞，相反，我們設計了自然發生的、對疾病有益的良性突變，且已被我們證明是一種安全有效的治療方法（但距運用到實際治療還需大量的研究）。」

重要意義

「經過幾十年的研究，我們發現了兩種主要的胎兒珠蛋白抑制因子BCL11A 和ZBTB7A的結合分別是被「γ珠蛋白基因啟動子–115和–200 bp位置的突變所破壞的。」研究人員總結道。

作者們還指出，基因組編輯技術使人們有可能設計出新的治療血液疾病的策略，這種策略基於在相關基因中引入新的基因突變。而引入天然發生的突變可能被認為是比引入新的遺傳物質更有吸引力的基因治療策略，特別是在明確分子機制的情況下。」

Crossley表示：「這一里程碑式的發現除了有助於我們了解這些珠蛋白基因是如何被調節外，還意味著我們現在可以把注意力轉移到利用CRISPR來開發治療這些遺傳性疾病的方法上。」

責編：艾曼

參考資料：

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