科學家開發出新型化合物 能有效激活特殊抗癌T細胞的功能

不變的自然殺傷T細胞（iNKT）是機體免疫系統非常強大的武器，其能幫助抵禦包括癌症、多發性硬化症及狼瘡等多種疾病，如果能找到一種利用iNKT細胞功能的方法，那麼研究人員未來或有望開發出更多新型的癌症療法或疾病疫苗了。目前多種化合物都能有效刺激小鼠機體中的iNKT細胞，然而激活人類iNKT細胞的能力卻非常有限。

圖片來源：Jose Gascon/UConn

最近，一項刊登在國際雜誌Cell Chemical Biology上的研究報告中，來自康涅狄格大學的研究人員通過研究開發了一種新型的化合物，這種化合物或具有研究人員所需的強大特性；這種化合物是一種改良版的早期合成配體，其能夠高效激活人類的iNKT細胞，促進iNKT細胞釋放名為Th1細胞因子的特殊蛋白，並且刺激機體自身抗腫瘤的免疫力形成。

但早期化合物的其中一種限制就是其易於促進iNKT細胞釋放不同類型的細胞因子，而某些細胞因子能夠開啟機體免疫反應，而其它細胞因子則會關閉這種反應，而互相衝突的細胞因子則會阻礙化合物的有效性；這種名為AH10-7的新型化合物則克服了這些弊端；研究者Howell說道，我們的目標就是鑒別出能夠從iNKT細胞引出選擇性反應的特殊化合物，如今我們在AH10-7化合物中加入了該功能；此外研究人員還利用先進的結構和3-D計算機模擬分析技術鑒別出了新型化合物成功的潛在基礎，這或許有望幫助研究人員後期開發更高效的化合物。

研究人員闡明了這種新型化合物，並且利用一系列生物學數據闡明了其有效性，同時還通過X射線晶體學和計算機分析技術闡明了不同蛋白質之間的相互作用，這或許就能提供一些步驟來幫助其他研究人員設計出相關的分子來通過iNKT細胞獲得研究人員所想要的反應；分子分析則能幫助證實並且解釋相關的實驗性結果。

通訊作者Jerome Le
Nours教授表示，通過將分子複合體的結晶形式暴露於高強度的X射線下，我們就能夠獲得iNKT細胞受體和AH10-7分子之間分子互作的詳細3-D圖像信息，此外，本文研究還能幫助我們鑒別哪些結構性的因子能夠潛在激活iNKT細胞，未來也有望幫助我們開發更加有效發揮作用的抗轉移的配體分子。

利用人類iNKT細胞的治療潛力始於20年前，當時研究人員發現了一種天然及合成形式的糖脂配體，其名為α-半乳糖神經醯胺類（α-GalCers），其是iNKT細胞的潛在激活子，這些α-GalCers配體能夠充當免疫系統中的小型「碼頭大師」，幫助抗原呈遞細胞來攻擊並且結合iNKT細胞，從而使其被激活來殺滅癌變細胞或抵禦外來病原體的入侵；研究人員開發出了首個合成性的α-GalCer（名為KRN7000），當KRN7000潛在刺激小鼠和人類機體中的iNKT細胞時，其就會誘發細胞釋放多種類型的細胞因子，並且限制該細胞的臨床應用，從那時候開始，研究人員就想通過研究尋找新型突變的KRN7000，以便其能維持激活人類iNKT細胞的能力，同時還能促進該細胞釋放強大的抗腫瘤Th1細胞因子。

當前研究中，研究人員對α-GalCer配體進行了兩個主要的修飾來試圖增強其作用效果，結果發現，在糖分子上添加一個苯丙醯基酯就能夠穩定配體，使其維持在抗原呈遞細胞表面附近，從而就能增強其刺激人類iNKT細胞的能力，此外，剔除分子上的鞘氨基醇基團似乎也能夠開啟關鍵的Th1細胞因子，這兩種改變能夠協同工作來增強整個分子結構的能力，從而更加有效地激活人類iNKT細胞的功能。

為了更加深入證實AH10-7分子的有效性，研究人員在野生小鼠和部分人源化的小鼠機體中檢測了這種新型化合物，值得注意的是，AH10-7分子至少能與KRN7000一樣有效來抑制人源化小鼠機體中黑色素瘤細胞的生長。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Chennamadhavuni D, Saavedra-Avila NA, Carre?o LJ, et al.Dual
Modifications of α-Galactosylceramide Synergize to Promote Activation
of Human Invariant Natural Killer T Cells and Stimulate Anti-tumor
Immunity. Cell Chem Biol. 2018 Mar 9. pii: S2451-9456(18)30073-4. doi: 10.1016/j.chembiol.2018.02.009

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