戴曉峰教授課題組發現乳腺癌分子分型調控網路

微信公眾號ID ： jnsgyh2014

Integrated diagnostic network construction reveals a 4-gene panel and 5 cancer hallmarks driving breast cancer heterogeneity

在國家自然科學基金面上項目資助下，江南大學生物工程學院戴曉峰課題組在乳腺癌分子分型標誌物挖掘方面研究取得進展。相關研究成果以「Integrated diagnostic network construction reveals a 4-gene panel and 5 cancer hallmarks driving breast cancer heterogeneity」為題於2017年7月發表在Scientific Reports雜誌（影響因子4.259）。戴曉峰教授在乳腺癌分子分型方面發表了一個系列的文章，均以第一或通訊作者發表在該雜誌上。江南大學本科生華彤延同學通過對《生物統計學》課程的學習對生物信息產生濃厚興趣，參與並在該研究中做出很大貢獻，成為該文第二作者。

乳腺癌是一種高度異源性疾病，根據不同的分型標準可以分成不同亞型，每種亞型具有不同的預後和治療方法。因此，如何對乳腺癌進行精準分子分型對於給患者提供正確的治療方法具有十分重要的臨床意義。許多課題組都在乳腺癌分子分型標誌物方面開展了不少工作。比如，除了傳統的ER, PR, HER2外，有人提出用AR替代HER2進行分型；有人提出採用KI67, TOP2A與ER, PR, HER2聯用提高分型精度；有人提出將CK5/6, CK14, CK17, CK8/18用於對ER, PR, HER2均陰性的乳腺癌進行進一步精細分型，等等。雖然這些不同的分型標誌物在不同層面提高了分型精度，但是使乳腺癌分型複雜化，沒有統一標準，因此，雖然提出很多年卻很少被用於臨床。如何從通路、網路、腫瘤特性的角度對乳腺癌分子分型進行闡釋將使我們避開大量分子標誌物帶來的複雜性，找到不同亞型間的分型規律，有望使我們對乳腺癌分型有一個宏觀的概念，使不同分子分型標準歸一化。

本研究利用BioGrid資料庫的蛋白質—蛋白質相互作用數據，GEO的六組公開基因表達數據對前期系列研究中挖掘的1015個乳腺癌亞型分型作用基因進行深度挖掘， 構建了對乳腺癌異源性具有驅動作用的診斷調控網路，從宏觀網路調控角度揭示了乳腺癌分子分型差異。該網路包括了37個基因和43個蛋白蛋白相互作用（圖1）。

圖1. 乳腺癌分子分型調控網路

此外，本研究利用hierarchical clustering聚類方法和support vector machine和k近鄰演算法從該診斷調控網路中篩選獲得4個關鍵分型基因，FAM134B，KIF2C，ALCAM，KIF1A。圖2顯示，這4個基因顯著影響乳腺癌病人預後，其中FAM134B、ALCAM和KIF1A高表達有利於病人預後，KIF2C高表達與不良預後相關聯。

圖2. FAM134B，KIF2C，ALCAM，KIF1A基因表達的Kaplan-Meier 圖

最後，我們通過Pathway，GO和增殖標誌物富集分析，我們發現所構建的整合診斷調控網路中的基因分別富集在細胞周期、癌症轉移以及HER2介導的相關信號通路上，共同揭示了5個驅動乳腺癌異質性的關鍵癌症特徵，即「永恆複製」、「持續增殖」、「細胞不死」、「代謝紊亂」、「轉移激活」；其中，細胞持續增殖能力的差異在乳腺癌分型中作用最為關鍵。

該研究提出一個由37個基因組成的診斷調控網路，並通過該網路揭示了驅動乳腺癌異源性的5大腫瘤特性和由4個基因組成的診斷標誌基因組合。該4基因組合有望進一步開發成乳腺癌分型診斷試劑盒，有助於乳腺癌精準醫學的發展。

論文通訊作者簡介

戴曉峰教授：在海外留學7年，獲得坦貝雷工業大學計算系統生物學博士學位，阿爾託大學計量經濟學博士學位，坦貝雷大學生物信息學碩士學位，中國農業科學院取得生化與分子生物學碩士學位。戴曉峰教授長期圍繞特定生物學科學問題將干、濕實驗有機結合，對全套研究流程進行科學的總體把控。2014年入職江南大學後將研究重點集中在合成生物學與乳腺癌精準醫學。目前，以第一作者和/或通訊作者身份發表SCI論文22篇，影響因子之和近88（IF按發表當年計），其中回國後發表17篇，影響因子之和73.116，佔比83%。單篇最高引用63次（2015年至今），單篇最高影響因子9.452。戴曉峰教授主持自然科學基金面上項目1項，重大專項子課題任務1項，江蘇省自然科學基金面上項目1項，六大人才高峰項目1項，以及包括與上市公司大北農集團簽訂的橫向合作協議2項目，並作為團隊骨幹入選江蘇省雙創團隊。戴曉峰教授申請國內發明專利11項，發表英文專著1部，發表會議論文6篇，做國際大會報告1次，國際特邀報告5次，國內特邀報告3次。

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生工研會

圖文來源：

哺乳動物細胞合成生物學實驗室

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