《Cell》：肝癌「挾持」脾臟致使病情惡化

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閑暇之餘，小博君推送一篇關於轉化醫學新思維和新視角的文章以饗讀者，伴你春遊大地。故事來源於南開大學曹雪濤院士於3月28日發表在《cell》雜誌上關於「肝癌利用脾臟發展壯大自己導致病情惡化」的最新研究成果。

背景介紹

癌症是一種發生於局部而累及全身多器官功能的系統性疾病，雖然近年來免疫研究成果致使癌症節節敗退，但癌症免疫逃逸和侵襲轉移的機制依然任重而道遠。

研究思路解析

Step 1：發現科學問題。

基於晚期癌症患者往往脾臟腫大的臨床現象，研究人員通過系統分析晚期癌症宿主器官中免疫細胞的異常變化，在脾臟中發現了一群能夠促進癌症惡性進展的新型細胞亞群Ter細胞（圖1）。

圖1. 肝癌細胞促進脾臟免疫亞群細胞Ter的產生。

(A, B)脾臟亞群免疫細胞Ter發現。(C)肝癌細胞促進脾臟Ter細胞產生。(D-F)肝癌細胞通過TGF-β促進Ter細胞的產生，Ter細胞受癌細胞誘導表達的artemin蛋白和TGF-β的表達水平高度一致。

Step 2：機制研究。

Ter細胞是怎麼促進腫瘤患者惡化的呢？研究團隊發現位於脾臟內的Ter細胞能分泌大量神經營養因子artemin到血液中，通過體液循環作用於腫瘤原發灶癌細胞的artemin受體GFRα3，進而促進癌細胞侵襲轉移（圖2）。

圖2. artemin表達水平與肝癌臨床相關性分析。

（A）肝癌患者血清中的artemin水平顯著提高，（B）而高水平artemin蛋白的患者生存期降低。（C）肝癌高表達的artemin受體GFRa3與血清artemin水平高度關聯，（D）同時高表達GFRa3的患者生存期顯著降低。

Step 3：功能驗證。

研究者利用裸鼠成瘤實驗證實artemin能夠顯著增強肝癌細胞的增殖能力（圖3）。

圖3. 蛋白artemin促進腫瘤細胞增值。

（A）artemin促進肝癌細胞系HepG2和SMMC-LTNM裸鼠成瘤，（B）通過免疫阻斷artemin能夠有效抑制肝癌細胞系成瘤。

本研究最大的亮點是發現了癌症原發灶能夠利用遠端脾臟產生新型細胞亞群促進癌細胞增殖而導致患者病情惡化的詳細機制（圖4），為癌症預後判斷和干預治療提供新的潛在靶點和治療方案。

圖4. 肝癌「挾持」脾臟發展壯大機制示意圖。

肝癌原發灶釋放TGF-β促進遠端脾臟免疫亞群細胞Ter產生，而Ter細胞釋放artemin蛋白促進腫瘤細胞增值。

故事簡評

曹雪濤院士團隊從「癌症後期患者脾臟肥大「的臨床現象出發，歷時9年潛心研究發現背後的關聯機制，為癌症預後判斷和治療提供重要理論基礎，其研究成果發表在《cell》頂級雜誌，可喜可賀的完美科研勵志故事！向臨床醫生致敬，向科研工作者致敬！

小博君剛看到這篇文獻的時候，本能的思考artemin蛋白既然釋放到血液中，並可以作為預後的指標，那其實完全可以通過生物標誌物的方式找到這個神奇的artemin蛋白。於是馬上查閱資料，發現血清中有artemin蛋白自身抗體，意味著artemin這個預後標誌物能夠用蛋白晶元篩選標誌物的方式發現，這也暗示蛋白晶元在篩選標誌物上具有的強大發現能力。

腫瘤早診或預後標誌物篩選項目發現的標誌物，具有臨床診斷和基礎研究的重要價值。博翀生物有著豐富的腫瘤標誌物發現和驗證實踐經驗（TEAMS項目|腫瘤早診標誌物篩選計劃），如您有大量的臨床樣本和篩選標誌物的思路，博翀生物真誠為您服務。

參考文獻：

HanY,et al. (2018) Tumor-InducedGeneration of Splenic Erythroblast-like Ter-Cells Promotes Tumor Progression.

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