一張報告單，51歲的女性診斷了老年性痴呆
就是這樣一張報告單！！！
女， 5 1歲，職業：幹部職員，住址：咸陽市
主因記憶力減退3年余
曾按抑鬱治療效果差
大內科查體未見異常。專科見：生活欠自理，高級皮層功能減退，記憶力、理解力、計算力減退。顱神經查體未見異常，四肢肌力、肌張力正常，腱反射正常。生理反射存在，病理反射未引出。腦膜刺激征陰性。
輔助檢查：行記憶認知測量(北京，2018.1.25)極重度記憶障礙，輕度智力缺損；腦電圖（北京，2018.1.25）左側顳區見可疑尖波；MMSE量表檢查：(西京，2 018-2-24) 15分，認知功能缺損。
診療經過：入院後完善腦脊液常規穿刺檢查，測初壓150mmH20，測末壓80mmH20，腦脊液常規、生化、免疫等大致正常，感染四項正常、甲功正常。頸椎部CT:頸3-5椎間盤突出。入院後給予鹽酸多奈哌齊片等治療。
出院診斷：
AD連續譜系
阿爾茨海默病 Alzheimer
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AD的診斷
主要依靠癥狀學診斷，診斷準確率偏低，不超過70％ ，而早期診斷面臨著兩個問題：
①早期痴呆往往癥狀不典型，有時沒有明顯的認知損害，故難以確診；
②早期痴呆往往難以引起家人重視，就診率偏低。除此以外，AD病理改變可能在癥狀出現前20～30年便已發生。所以尋找能用於早期AD診斷的生物學標誌物就顯得尤為重要。
理想生物標誌物應具備的條件：
①能夠檢測AD神經病變；②對AD診斷的準確度和特異度均＞80％；③在AD的早期診斷中能很好地推廣應用；④常規的臨床檢驗能簡便適用（能同時具備價格便宜、無創、易於操作等特點為佳）。
1、Aβ相關的生物學標誌物
有研究發現，AD患者的腦脊液中Ａβ42水平比正常人降低50％左右，其診斷的靈敏度和特異度分別為86％和90％ ，而大量屍檢確診的AD患者中也得出了相同的結論。但單純用Ａβ42來鑒別AD和非AD型痴呆則存在較大誤差，有研究證實，如果AD患者腦脊液中Ａβ42與Ａβ40的比例降低，且比Ａβ42水平降低更顯著，就能更好地鑒別AD和非AD型痴呆，故腦脊液內Ａβ42與Ａβ40水平的減少是AD的一個潛在生物學標誌物 。與腦脊液相比，血液中的Ａβ更易獲得，對人體的損害也更小，血漿Ａβ來自於外周組織，不能直觀反映腦內Ａβ代謝，但可以與腦脊液中Ａβ雙向運輸而達到動態平衡，但許多研究卻得出了互相矛盾的研究結果，這可能由於Ａβ的疏水本性使其結合於血漿蛋白，而得不到準確的測量結果。
2、tau 蛋白
AD患者大腦中NFTs增加，磷酸化的 tau 蛋白水平也增加。NFTs的數量可以作為臨床早期AD的一個重要檢測指標，由此推斷，磷酸化 tau 蛋白也就很可能成為一個新的AD生物學標誌物 。目前 tau 蛋白可檢測到3個主要的磷酸化位點，即蘇氨酸181（p-tau181）、蘇氨酸231（p-tau 231）和絲氨酸199（p-tau 199），不同位點磷酸化的 tau 蛋白在AD的鑒別診斷方面又各具特異性，對診斷AD具有臨床意義，可作為AD 的生物標誌物。
血漿中 tau 蛋白的含量較低，無法在可測量的閾值內檢測到，因此目前針對血液中 tau 蛋白含量的研究數據較少，故無法準確評價AD患者腦脊液 tau 蛋白含量與血液中 tau 含量的升高是否有相關性，所以需要更多的研究來證實和擴展。
AD 的診斷流程
阿爾茨海默病診療指南 2016
明確痴呆的診斷 對於有嚴重認知障礙的患者，首先要建立痴呆的診斷。痴呆是一類綜合征， 當患者存在認知或精神癥狀， 並符合以下特點時， 可以考慮痴呆的診斷。
（1） 患者的癥狀影響到日常工作和生活。
（2） 較起病前的認知水平和功能下降。
（3） 排除譫妄和其他精神疾病 （如抑鬱症等） 。
（4） 基於病史和客觀的認知檢查， 判斷患者存在認知損害。
（5） 以下認知域和精神癥狀至少有 2 項損害：學習和記憶新信息的能力； 執行功能； 視空間能力； 語言功能； 存在人格、 行為異常等精神癥狀。
建立 AD 的診斷 明確痴呆的診斷後，需要根據病史、全身體格檢查、 神經系統檢查、 神經心理評估、實驗室和影像學檢查進一步確定引起痴呆的病因，特別要注意排除一些可治性疾病。現病史應注意有哪些認知域受損，病情演變情況，對日常工作和生活的影響， 相關的非認知障礙。由於痴呆患者存在認知障礙和缺乏自知力，病史應儘可能獲得知情者的證實或補充。
體格檢查對於痴呆的病因診斷具有重要的價值， 應詳細進行一般和神經系統體格檢查， 有助於將 AD 與血管性痴呆、路易體痴呆、 進行性核上性麻痹等其他引起痴呆的疾病相鑒別。
神經心理評估可對患者有無認知損害、認知損害的特徵及嚴重程度、伴有的精神行為癥狀進行客觀評定，是診斷痴呆的重要手段。
實驗室檢查 （如血液、 腦脊液） 和影像學檢查有助於明確痴呆的病因。近些年腦脊液化驗 （Aβ42、tau 蛋白、磷酸化 tau 蛋白）、 結構腦磁共振成像 （MRI） 、 氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描 （FDG-PET） 、 PETAβ顯像、 單光子發射計算機斷層掃描 （SPECT）等實驗室和影像學檢查， 提高了 AD 診斷的準確性。
NIA-AA 標準
將這些生物標誌物分為兩類
（1） 腦Aβ 沉積的標誌物： 腦脊液 Aβ42 降低和 PET Aβ顯像。（2）神經元損傷的生物標誌物： 腦脊液 tau 蛋白升高、FDG -PET 顯示顳頂葉皮質葡萄糖代謝下降和結構MRI 顯示顳葉基底部、內側或外側萎縮， 頂葉內側皮質萎縮。
這些生物標誌物的結果可以分為 3 類：明確陽性、明確陰性、不確定。 NIA-AA 標準推薦這些生物標誌物的應用。
摘錄李凱老師文章
阿爾茨海默病可以僅憑生物標記物診斷嗎？
原創
2018-04-02
李凱
神內李凱
2016年阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC）公布了最新版的阿爾茨海默病（Alzheimer』s disease, AD）研究框架（researchframework），引起了廣泛的討論。
如果用一句話來概括這個幾十頁的Research Framework，那就是AD可以僅通過生物標記物診斷了。不管患者是認知正常，輕度認知障礙，還是痴呆，只要具備腦內beta澱粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）沉積的證據，就納入AD連續譜系（Alzheimer』s continuum）。只要同時有Aβ和病理性tau的沉積，不管臨床癥狀如何，都可以診斷AD。反過來，即使臨床再典型，再像經典的AD表現，在缺乏Aβ和tau相關的生物標記物支持的情況下，都不可能再下probable AD的診斷了。頂多打個擦邊球叫Alzheimer』sclinical syndrome。
這樣的重大轉變，乍一看非常突兀。上一版診斷標準還是單純通過認知方面的癥狀和檢查就可以診斷probable AD, 現在直接就給推翻了，會不會太激進了呢？其實類比下其他診斷，還是挺合理的。
病例一是典型的AD患者。左上、右上、左下、右下分別為Aβ PET, tau PET, tau PET和MRI.可以看出Aβ廣泛沉積。tau和MRI腦萎縮相對局限，與AD好發部位相符。
很多研究證明，血糖水平可以預測未來糖尿病併發症的發生；Aβ也可以預測15-20年後出現的痴呆。這是專家們敢於把單獨出現Aβ沉積，就放進AD連續譜系（Alzheimer』s continuum）的底氣。
雖然有人說了，以遺忘型的認知障礙為主要表現的痴呆患者，80%都是AD啊。給他們套上probable AD的帽子，頂多才錯20%左右。不算什麼大事。但是，醫學是一門嚴謹的科學，80%的誤差已經很大了。特別是對於如此龐大的患者群來說。拿另一類疾病做個對比，大家就感受到之前診斷模式的不合理性了。很多很多年以前，沒有CT的時候，大家為了鑒別急性卒中是缺血性還是出血性，絞盡了腦汁，曾經腦電圖也試圖幫幫忙。雖然80%的急性卒中為缺血性的，可誰也不敢拍胸脯說，80%的急性卒中都是缺血性的，在無法做CT的情況下我們就把所有急性卒中患者都診斷為缺血性的吧。
臨床診斷20%的誤差不止會對患者造成直接影響，不精確的診斷對於研究也會造成誤導。一個讓藥廠痛心疾首的事情：本來這類疾病疾病修飾（disease modifying）治療效果就有限，再摻點不純的其他類型的AD，很可能會影響陽性結果。所以一些後來的臨床試驗，一定要求有生物標記物
除了前述疾病定義、診斷理念的重大更新。AT(N)分期也算一項該框架的重大成果。A、T、N分別代表Aβ沉積, 病理性tau, 和神經退行性變（或神經元操作）。專家們也保持了極為開放的心態。由於痴呆往往為多因素疾病，即使患者有Aβ沉積，也別忘了評價是不是有其他因素影響認知障礙，比如腦血管病、alpha突觸核蛋白。未來，如果有了新的生物標記物，也完全可以引入這個體系中。由於ATN在原文占的篇幅非常多，說起來這個公眾號小文就太冗長了，今天就不細說了。
雖然這個研究框架主要講AD，但在神經退行性疾病中，AD患病率最高，研究投入資源最多，也相對最為發達，其理念對於其他神經退行性疾病也頗有借鑒意義。
P.S.雖然在中國，反映AD病理機制的生物標記物的推廣舉步維艱，但我們從理念上還是可以更新下的。從事這方面研究的同道，再加巴勁。否則，生物標記這塊成了制約中國AD研究的重要因素。
P.P.S. 這個Alzheimer』scontinuum實在難翻，望大家在留言集思廣益。
參考文獻：https://www.alz.org/aaic/_downloads/nia-aa-draft-11-27-2017.pdf
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