帥氣的工作：「鑽」研牙齒的秘密

聚焦在牙齒研究上的科學家，有的在找怎麼補牙，有的在看怎麼長牙，有的專門去找陳年蛀牙研究古代人的生活。不得不說，這項工作真的酷爆了。

撰文 ESTHER LANDHUIS

翻譯 卓思琪

審校 阿金

研究者小心操作著醫用牙鉤和牙鑽來治療牙齒問題，從我們遠古祖先那不那麼潔白的牙齒上「閱讀」著他們的健康史。DRAGONIMAGES/ISTOCKPHOTO

幾年前，Dean Ho 被一塊三明治磕了牙。雖然他的牙醫幫他補上了，但沒過幾個月牙齒又開始搖搖晃晃。這是他在加州大學牙科分校工作的時，一個意外的「驚喜」。

「我覺得這是我一輩子最痛苦的事情了。」Ho 回憶道。他是一名生物工程師，帶領實驗室利用科學、工程理論解決著生物學和藥學上的問題。

Ho 的牙根內部受到了感染，需要進行根管治療。許多病人懼怕這個過程：牙醫用牙鑽鑽到牙齒內部，然後刮掉受到感染的組織；之後，將牙齒上鑽出的洞用類似橡膠的材料堵上。

不過 Ho 對這個填洞的過程卻十分感興趣。

他那時候其實不太明白牙根管是什麼。這可能算是一個驚喜了，因為他現在在加州大學牙科學院工作了。但是他不對付病人，而是一個生物工程師。他領導著一個實驗室，這個實驗室用科學、工程的原則來解決生物和藥學上的問題。

他躺在牙科椅上，嘴裡插著各種各樣的管子、牙醫工具，抬著手玩手機。哦不，他其實是在和牙醫進行打字交流。

「你在做什麼？」「會不會疼？」「還要多久？」

他的問題充滿了手機屏幕。

而當根管治療結束之後，Ho 又有了更多的問題——這次是作為一個生物工程師會提出的問題。他對牙齒填充材料感到好奇，所以問道：「嘿，夥計，這材料是不是有什麼特別之處？有沒有其他材料可以更好？」

這樣的想法如同一把鑰匙，打開了創造新材料的大門，為改善根管治療造福後代鋪設了道路。

不過，在牙齒上「靈光一閃」的科學家可不止 Ho一人。一位波士頓的生物學家在實驗室培養牙齒的時候也受到了類似的啟發。對一個考古學家，那些壞掉的牙齒如今也轉變成了福音，其中鑲嵌的 DNA 片段能為他們提供古代文明中人們飲食和疾病的信息。

更好的牙齒填充材料

感染會對根管病患帶來疼痛。就算牙醫對其進行了治療，但填充牙齒空洞的工作並不完美。這一部位還可能存在著一些漏洞，給細菌留下了再次侵入的機會。

納米金剛石尺寸微小、擁有規則的碳原子結構。該圖展示了原子級別的納米金剛石膜性。由於它多表面的結構可與多種分子相連，因此這些納米顆粒常用於藥物治療。如今，它作為牙齒填充物也很受歡迎。

AmericanChemical Society/Dean Ho Group

琢磨著這些問題， Ho 有了想法。Ho 的實驗室近年一直在研究金剛石——這裡可不是說的商店中閃閃發亮的鑽石珠寶，而是超小尺寸的納米金剛石。它們由一組組碳原子組成。每組比千分之一的頭髮絲還要小。2007年，Ho 的小組展示了這類納米金剛石的碳碎片，它們擁有非同尋常的彎曲韌性和強度。這一特性允許這些碳碎片應用到其他重要項目上，比如攜帶細胞毒性藥物去殺死癌細胞。至此，Ho 的團隊找到了納米金剛石更多的用處。利用該材料可以得到更加銳化清晰的醫學影像，還能幫助骨骼再生。

此時，在牙醫的辦公室的 Ho 有了另一個主意。用納米金剛石來製作更好的根管填充物如何？

和普通金剛石一樣，納米金剛石非常堅硬。把它們摻入材料可以增加材料的硬度。這些納米金剛石也能很好的與化合物鏈接——比如殺菌藥物。這些抗生素可抑制感染。將攜帶藥物的納米金剛石摻入到現有的填充材料之中，可以讓根管治療變得更加可靠。同時，Ho 認為，這樣的材料能保護牙齒不再受到感染。

回到實驗室，Ho 和他的同事便開始設計這一款新型填充劑。他們將這種材料和常用材料相對比。實驗用的是已經從病人口中拔出來的牙齒。為了填充一顆受感染的牙齒，填充劑在填充的時候需是粘稠的狀態，但是凝固後要變得堅硬。納米金剛石能滿足這一點。而且通過實驗室的測試證明，它比傳統材料堅固。

研究者創造了一種更優的牙齒填充材料，該材料和納米金剛石結合在了一起。當摻入殺菌葯之後，該種材料可以阻止細菌生長。至此，研究者已經在拔出的牙齒上測試了這種材料。AmericanChemical Society/Dong-Keun Lee

這一新材料確實可以抗感染。

研究者在兩種材料的表面上散播細菌，發現新材料表面的細菌死得更多。

「如果有害微生物和填充材料接觸，這個藥物就發揮作用殺滅它們。」Ho 說。他的團隊首先在兩年前的ACS Nano上報道了該材料。目前為止他們已經利用該材料嘗試著填補三個人的根管。病人在六個月之後進行複查，發現新材料狀態良好，而且病人的牙齒也沒有再蛀掉。研究者將這些資料報道在2017年的PNAS上。目前他們已經將實驗擴大到30人。

在實驗室培育出的牙齒

有時候，牙齒爛得太徹底了，根管修復已經修復不了了。取而代之，牙醫用顆假牙代替原來的牙齒，或者再重新種植牙齒。然而一般來說，假牙遠不達不到理想的「取而代之」的效果。「人們不喜歡假牙，」波士頓塔夫斯大學牙科醫學的生物學家 Pamela Yelick 說道。這是因為假牙不能像真牙那樣去「感受」，也不能像真牙一樣適應咀嚼。而且它還不便於清洗，佩戴也不舒適。

而牙齒種植有著相反的問題，Yelick 補充道。一般的牙齒連接著柔軟的韌帶組織，可以幫助吸收咀嚼力量。但是補牙和種植牙沒有這種緩衝功能。這樣一來，作用在假牙上的力或會讓人感到疼痛，或讓假牙破碎。

Yelick 考慮她的團隊是否能優化這一點。她希望尋找到一種方法來幫助人們生長出新的牙齒。

Yelick 這一靈感最初來源於麻省理工（MIT）科學家的一場講座。講座上，研究者們談論了為等待肝臟移植的小孩製作人工肝臟的研究。

什麼是幹細胞?

MIT 團隊用幹細胞來培養新肝臟。幹細胞在人體內少量存在。它們除了自身可以分裂為特定的某類細胞（比如皮膚細胞，神經元或者骨細胞），還擁有生產各種不同細胞的潛能。對於這場講座，Yelick說道：「我的思緒被吸引住了。當時我覺得這是個非常酷的主意！我們為什麼不拿幹細胞來培養一顆牙齒呢？」

為了實現這個想法，她的團隊首先需要得到正確的幹細胞——可以被養出任何細胞類型的幹細胞。研究要拿它來培育牙齒。為此，他們需要一個便宜的牙齒來源。Yelick靈機一動，她找到一家豬肉廠，並說服他們為自己提供豬頜。

科學家在實驗室培育出的牙齒。這裡是一顆由幹細胞培育得來的牙齒，幹細胞是從豬的牙蕾上得到的。集中在中部的牙髓細胞，它被粉紅色的牙質和搪瓷（深棕色）所圍繞，堅硬的材料構成牙齒外部。WeiboZhang and Pamela C. Yelick

回到實驗室，Yelick 的團隊從可能成為臼齒的雛形中分離出牙蕾。

他們用現有的方法，在豬的牙齒上把稀有的幹細胞從免疫細胞混合物中分離出來。（幹細胞可以通過它們表面的蛋白質特徵來識別。）研究者將幹細胞放入盛滿細胞營養液盤子里。盤子里還有一個支架。此後幾個月，這些細胞慢慢長大，並組成了一個「漂亮的小齒冠」。這可是一個了不起的功績。該成果還登上了2002年波士頓環球報（Boston Globe ）的頭版。

從那以後，Yelick 的團隊開始為人類培養牙齒。他們通常使用智齒或者正牙時拔下來的牙齒來分離幹細胞。研究者希望未來這一方法能成為根管治療的一個新選擇。

當然，這個想法還沒實現。但是他們一些思維雛形：他們用包含牙齒幹細胞的凝膠，來取代傳統的橡膠樣材料填充壞牙。這些細胞擁有發展成任何細胞的潛力，而後他們可以組成牙齒的結締組織。Yelick 表示，這樣一來可以讓幹細胞原位生長，從而替代在根管治療中已經刮乾淨的腐爛組織。

在人體實驗之前，Yelick 先在豬身上進行了實驗。實驗花費了成百上千美元。研究還需要重複多次，以得到可靠的數據。Yelick 預測這項實驗可能將在未來十年內在人體上實現。

考古金礦

Ho 在考慮怎麼換牙，Yeilick 在考慮怎麼長牙，而 Christina Warinner 卻獨鍾愛於腐爛的牙齒。在她眼中，爛的越徹底，價值越昂貴。

Warinner 現在在奧克拉荷馬大學工作。不過一直到2020年，她都在德國馬克斯普朗克人類歷史科學研究所做訪問學者。作為一名分子人類學家，她的工作是分析古代骨頭中的 DNA。她的目標是研究古代人的生活。「牙齒是骨骼中保存得最好的部分。」

研究生 NishaPatel（左）和 Christina Warinner 將古代牙齒中取出的樣品放入離心機。這可以將細胞中的古代 DNA 分離出來。他們穿著防護衣，以防止樣品被污染。ChristinaWarinner

古代牙齒最有價值的是哪部分？——牙菌斑。「你的牙齒上是不是卡滿了這些玩意兒？」它變得和石頭一樣僵硬。這允許它跨越時間的長河保存下來。唾液里的物質會覆蓋牙齒，在牙齒表面形成堅硬的礦物質層。這就讓牙齒不像身體其他部位那樣被分解。

從 Warinner 那裡得知，被牙醫從我們牙齒上刮掉的那堆堅硬物質蘊含著豐富的信息。這是因為牙菌斑中包含著來自食物、口腔細菌中或者是自身口腔細胞的DNA。通過分析這些基因信息，研究者可以得到關於古代人的飲食、健康信息。

「原始人飲食法」的真相

Warinner 的團隊發現，導致現代人牙齦病的病菌同樣困擾著古人。另外，牙齒上的信息揭示古代人的飲食「菜單」。她的研究表明，「原始人飲食法」這個詞是有誤導效應的。遵從這種飲食習慣的現代人不吃奶製品和穀粒。他們只吃水果蔬菜，和那些他們相信舊石器時代（約10,000~2,600,000年前）人會吃的東西。

在書籍和海報中，常常把「原始人飲食法」描繪成新鮮健康的食物。「我不否認早餐吃雞蛋、鱷梨和藍莓聽上去確實很美妙。」 Warinner 說。但遺憾的是，她的資料顯示，「古人吃的東西並不比這些食物更好、更新鮮、更甜美，而且卡路里也沒那麼高。」

通過研究來自來自一個中世紀（公元1100年）德國的中年男子的牙齒，人類學家可以發現很久以前人們吃什麼、得什麼病。ChristinaWarinner

比如說，古代野生鱷梨可食用性幾乎為零——至少它比不上如今便利店裡賣的豐滿的哈斯鱷梨。至於胡蘿蔔和西藍花，Warinner 認為這些還沒有出現在，而是直到16、17世紀時才引進的。古人吃的蔬菜是跟木頭一樣硬，而且多纖維、粗糙不堪。今天我們則把這些視作野草或者裝飾植物。另外，Warinner 補充道：「今天許多人不會把舊石器時代的食物看做是食物的。」

Warinner 回想到：小時候，有人給了她一本帶有埃及象形文字的郵票集。她震驚於其中所描述的古代世界。不久之後，她就對科學產生了興趣。年輕的她並不曾想過會融合歷史學和生物學元素，但這卻是現在她正在做的事情。

「我喜歡研究自然世界，理解那些事情怎麼運作、為什麼而運作。」在大學時代，Warinner 接觸了考古學。她迷上了這條能夠交織這各種其它科學的道路。「通過這門學科，我可以看到一些關於人類過去的問題。」而且，「用生化工具和技術」她可以解決這些問題，「所以我非常喜歡這樣的工作。」

Warinner 的研究讓她跑遍了全球。她曾在巴西貝里斯中美洲叢林火爐般的天氣中進行挖掘，也在美麗寒冷的墨西哥山脈地區中翻土探索。

最近，Warinner 去了尼泊爾喜馬拉雅山脈。她和考古學家們一起進行了這次高海拔考古之旅。這次是研究那些居住在世界上環境極端、高海拔的古代人類。在那裡，食物和其他資源十分稀少。

團隊通過挖掘的骨骼中提取 DNA 框架來重組人類基因，試圖解決哪一群人最早出現。現在，他們正在嘗試識別出基因遺傳特點，從而確認古代人克服此處寒冷、強光和低氧的條件。

Warinner 向學生建議：「保持你的好奇，打開你的思維。我曾經也從未想到現在能做這麼有趣的研究！」

相關論文信息

一

[論文題目] Clinical validation of a nanodiamond-embedded thermoplasticbiomaterial

[論文作者] Mo K. Kang, Dean Ho, et al.

[發表期刊]PNAS

[發表時間]2017年9月21日

[論文鏈接]http://www.pnas.org/content/114/45/E9445

[論文摘要]Detonationnanodiamonds (NDs) are promising drug delivery and imaging agents due to theiruniquely faceted surfaces with diverse chemical groups, electrostaticproperties, and biocompatibility. Based on the potential to harness NDproperties to clinically address a broad range of disease indications, thiswork reports the in-human administration of NDs through the development ofND-embedded gutta percha (NDGP), a thermoplastic biomaterial that addressesreinfection and bone loss following root canal therapy (RCT). RCT served as thefirst clinical indication for NDs since the procedure sites involved nearbycirculation, localized administration, and image-guided treatment progressmonitoring, which are analogous to many clinical indications. This randomized,single-blind interventional treatment study evaluated NDGP equivalence withunmodified GP. This progress report assessed one control-arm and threetreatment-arm patients. At 3-mo and 6-mo follow-up appointments, no adverseevents were observed, and lesion healing was confirmed in the NDGP-treatedpatients. Therefore, this study is a foundation for the continued clinicaltranslation of NDs and other nanomaterials for a broad spectrum ofapplications.

二

[論文題目]DecellularizedTooth Bud Scaffolds for Tooth Regeneration

[論文作者]P.C. Yelick，W.Zhang

[發表期刊]Journal of DentalResearch

[發表時間]2017年1月24日

[論文鏈接]http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0022034516689082?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&

[論文編號]

[論文摘要]Whole toothregeneration approaches currently are limited by our inability to bioengineerfull-sized, living replacement teeth. Recently, decellularized organ scaffoldshave shown promise for applications in regenerative medicine by providing anatural extracellular matrix environment that promotes cell attachment andtissue-specific differentiation leading to full-sized organ regeneration. Wehypothesize that decellularized tooth buds (dTBs) created from uneruptedporcine tooth buds (TBs) can be used to guide reseeded dental celldifferentiation to form whole bioengineered teeth, thereby providing apotential off-the-shelf scaffold for whole tooth regeneration. Porcine TBs wereharvested from discarded 6-mo-old pig jaws, and decellularized by successivesodium dodecyl sulfate/Triton-X cycles. Four types of replicate implants wereused in this study: 1) acellular dTBs; 2) recellularized dTBs seeded withporcine dental epithelial cells, human dental pulp cells, and human umbilicalvein endothelial cells (recell-dTBs); 3) dTBs seeded with bone morphogeneticprotein (BMP)-2 (dTB-BMPs); and 4) freshly isolated nondecellularized naturalTBs (nTBs). Replicate samples were implanted into the mandibles of host Yucatanmini-pigs and grown for 3 or 6 mo. Harvested mandibles with implanted TBconstructs were fixed in formalin, decalcified, embedded in paraffin,sectioned, and analyzed via histological methods. Micro-computed tomography(CT) analysis was performed on harvested 6-mo samples prior to decalcification.All harvested constructs exhibited a high degree of cellularity. Significantproduction of organized dentin and enamel-like tissues was observed indTB-recell and nTB implants, but not in dTB or dTB-BMP implants. Micro-CTanalyses of 6-mo implants showed the formation of organized, bioengineeredteeth of comparable size to natural teeth. To our knowledge, these results arethe first to describe the potential use of dTBs for functional whole toothregeneration.

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