消滅耐葯菌，多項抗生素研發成果登上頂級期刊

今天是第707期日報。

「抗生素能救命，但濫用抗生素害處多多。」——by熱心腸小夥伴們

Nature：合成維甲酸類抗生素用於殺傷持留菌

Nature

[IF:40.137]

① 採用秀麗隱桿線蟲-耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌（MRSA）感染篩選模型，鑒定出兩種合成維甲酸——CD437和CD1530，通過破壞脂質雙層而殺傷生長期和持留MRSA；② 兩種維甲酸可與慶大黴素協同，降低耐葯選擇的概率；③ 原子分子動力學模擬揭示，維甲酸的殺菌能力與其可穿透並嵌入脂質雙層有關；④ CD437類似物保留抗持留菌的活性，且細胞毒作用得到改善；⑤ CD437及其類似物對MRSA慢性感染的小鼠模型均具有良好的療效。

A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters

03-28 DOI: 10.1038/nature26157

Nature：換個思路解決細菌耐藥性——幹掉持留菌

Nature

[IF:40.137]

① 細菌耐葯途徑包括基因變異產生耐藥性、進入代謝失活或休眠狀態成為耐葯持留菌；② 持留菌是多種複發性細菌感染的源頭，如植入的醫療器械引起的心內膜炎等；③ Kim等採用秀麗隱桿線蟲-MRSA感染篩選模型，鑒定出CD437和CD1530兩種維甲酸類抗生素，可快速殺傷持留MRSA，但對革蘭氏陰性菌無效；④ 可與慶大黴素協同，降低耐葯選擇的概率，其殺菌能力與其可穿透並嵌入脂質雙層有關；⑤ CD437類似物保留抗持留菌的活性，且毒副作用較小。

Bacterial persister cells tackled

Nature子刊：用非培養方法發現新型抗生素

Nature Microbiology

[IF:N/A]

① 培養細菌的天然產物是以往獲得抗生素的主要來源，鑒於細菌可培養率低，導致大量潛在抗生素難見天日；② 根據抗生素生物合成基因的保守序列設計引物，構建擴增子文庫，依據文庫序列預測和查找新型的基因元件，再結合進一步的宏基因組測序和異源表達，是一種不依賴培養的發現策略；③ 使用新策略在土壤中發現了一個分布廣泛、Ca離子依賴型、抗MRSA菌的新抗生素，被命名為malacidins；④ 新抗生素在小鼠感染模型中效果佳，不產生選擇耐藥性。

Culture-independent discovery of the malacidins as calcium-dependent antibiotics with activity against multidrug-resistant Gram-positive pathogens

Nature子刊：全球微生物組是開發新型抗生素的寶庫

Nature Microbiology

[IF:N/A]

① 微生物在千百萬年的演化過程中，發展出形形色色的生存策略，使得自身能夠在激烈的競爭中獲得生存優勢，其中之一便是合成多種多樣的抗生素；② 這使得從互作菌群中發現新抗生素成為可能；③ Hover等人根據達托黴素合成基因的保守序列設計引物，通過分析擴增產物的序列，篩選新的合成元件，提高了新葯發現的效率，並最終在土壤菌群中發現了malacidins；④ 新抗生素與達托黴素的結構、藥物機理等均存在差異；⑤ 全球微生物組是新葯發現的寶庫。

Discovering antibiotics from the global microbiome

NPR：如何研究海洋動物-細菌共生中的天然化合物

Natural Product Reports

[IF:11.014]

① 化合物介導動物和微生物（主要是細菌）間的相互作用，如何確定化合物的來源是主要挑戰；② 已知的來自共生系統的化合物，有些由共生菌產生為宿主提供保護，有些介導營養共生，有些則不確定是否在共生中起作用；③ 傳統方法是將細菌分離培養後檢測化學物質，但存在偶然性，方法學不被廣泛認同，重複純化的過程中可能造成化合物的丟失，且細菌缺少分子水平驗證等缺點；④ 宏基因組、單細胞測序等現代方法被用於確定化合物來源和互惠共生關係。

Parallel lives of symbionts and hosts: chemical mutualism in marine animals

02-14 DOI: 10.1039/c7np00053g

Cell：轉座酶-DNA複合體的結構揭示抗生素的耐葯機制

Cell

[IF:30.41]

① 接合轉座驅動多種致病菌的多葯耐葯；② 解析環狀轉座子DNA中間產物及保守性Tn1549 Y-轉座酶形成的複合體的高解析度結構；③ DNA扭曲和特定的切割位點允許轉座酶插入，並催化在最小DNA同源性下的DNA鏈之間的交換；④ 不同接合轉座子之間的關鍵結構特徵保守，並存在結構調控機制，以防止轉座酶在發現適當靶點DNA之前提早切割轉座子DNA，產生干擾轉座酶-DNA結構的肽抑制轉座；⑤ 可設計接合轉座拮抗劑協助控制抗生素耐葯基因傳播的機制。

Transposase-DNA Complex Structures Reveal Mechanisms for Conjugative Transposition of Antibiotic Resistance

03-15 DOI: 10.1016/j.cell.2018.02.032

Science：抗生素幫助早產兒存活，但代價可能很高

Science

[IF:37.205]

① 早產兒接受抗生素處方是常規做法；② 抗生素在保護早產兒免於潛在感染的同時，也消滅了發育中的腸道菌群，長期使用抗生素的嬰兒，腸道菌群多樣性極低、耐葯致病菌富集；③ 雖然多樣性能夠逐漸恢復，但早期菌群發育不良仍可能引起後續健康問題，如增加哮喘、肥胖、自身免疫病、壞死性小腸結腸炎等疾病風險；④ 正在進行的臨床試驗和研究，將檢測在沒有確診感染時給早產兒使用抗生素的必要性，更加快速準確的感染診斷方法也在研發中。

Too many antibiotics can give preemies a lifetime of ill health

04-05 DOI: 10.1126/science.aat7904

Nature子刊：鈣調磷酸酶介導的IL-2生成維持腸道免疫穩態

Nature Communications

[IF:12.124]

① CD11c high MHCII+細胞中缺失鈣調磷酸酶B的小鼠，自發性發展出腸道炎症，對誘導結腸炎敏感；② 結腸炎與Th1細胞及Th17細胞的擴增、Treg細胞的減少相關；③ 結腸炎病理與缺少鈣調磷酸酶B的CD11c high MHCII+細胞無法產生IL-2相關；④ 在CD11c high MHCII+細胞中敲除IL-2，可引起小鼠的自發性結腸炎，與人體的IBD類似；⑤ 髓系細胞中的鈣調磷酸酶-NFAT-IL-2信號通路是腸道免疫穩態的關鍵調節因子。

Calcineurin-mediated IL-2 production by CD11cMHCIImyeloid cells is crucial for intestinal immune homeostasis

感謝本期日報的創作者：花開，gaoch，葯農，mildbreeze，沈志勛

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