7000年前的一次基因突變，竟影響了全球400多萬人……

▎葯明康德/報道

7千年前，撒哈拉沙漠出現了一個特殊的孩子。那時的撒哈拉還不是沙漠，而是一片綠草如茵的稀樹草原，林地，湖泊和河流。一群狩獵採集者在那裡綿延生息。

一次偶然的基因突變，悄然改變了這個孩子的血紅蛋白，血紅蛋白是紅血球中的一種分子，為人體輸送氧氣。這個突變並沒有害處；因為人的每個基因都有兩個拷貝，他的另一個血紅蛋白基因拷貝是正常的。所以這個孩子健康的活下來，組成家庭，並將這個突變傳給他的後代。但是他沒有想到，自己身上的基因突變會給7千年後的400萬人帶來影響。

近日，《美國人類遺傳學雜誌（American Journal of Human Genetics）》雜誌上發表了一項由美國國立衛生研究院的基因組學和全球健康研究中心開展的一項重大研究成果：科學家通過基因測序梳理出在7300年的時間跨度里，鐮狀紅細胞突變在全球傳播的宏偉歷史。這一發現對於鐮狀細胞貧血的防治有著重要的指導意義。

紅細胞是人體內傳遞氧氣的重要載體。正常紅細胞像個圓盤，兩面的中心都凹進去一點。如果紅細胞形狀變化，變成狹長的鐮刀樣，就會發生一種稱為鐮狀細胞貧血(Sickle-cell disease, SCD)的遺傳性血液疾病。

▲正常紅細胞和鐮狀細胞（圖片來源：By OpenStax College [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons）

鐮狀細胞貧血的兩個主要癥狀是長期貧血和血管經常堵塞。截至2015年, 全球大約有440萬人患有鐮刀型紅血球疾病，另外有4300萬人有鐮狀細胞特徵。鐮狀細胞貧血仍然是沉重的公共健康負擔。在許多貧窮國家，大多數兒童從5-6個月就會發病，很年輕的時候就失去生命。在美國，患者的平均壽命也只有40幾歲。

1900年，美國醫生首次發現鐮狀細胞貧血。這種疾病因為會導致血紅細胞的形狀改變而得名。醫生們隨後在非裔美國人中發現了更多病例。8%的非裔美國人都存在血紅細胞形狀異常，但是大多數人並不會出現癥狀。

1950年才解開了這個謎團，科學家發現了攜帶1個和2個鐮狀細胞基因突變拷貝的人，在疾病表現上完全不同。只有1個基因突變拷貝的人通常沒有癥狀, 他們是鐮狀細胞突變攜帶者。同時，研究者還陸續在美國之外的世界其他地方發現更多的鐮狀細胞貧血病例，包括非洲的大部分地區，奈及利亞，西非和坦尚尼亞。近東地區的某些地方、印度和歐洲南部如希臘發病率也很高。

這麼廣泛的疾病分布不合常理。因為如果遺傳2個基因突變拷貝會導致致死性疾病，這個突變會逐漸失去遺傳進化優勢而變得罕見，而不是常見。

1954年，一個南非的遺傳學家Anthony C. Allison博士觀察到，烏干達的人如果攜帶1個鐮狀細胞基因突變拷貝，得瘧疾的概率會遠低於正常人。接下來的研究證實了Allison博士的發現。鐮狀細胞突變通過餓死瘧原蟲，而抵抗了瘧疾的發生。瘧原蟲依靠血紅蛋白而生存，一旦血紅蛋白異常，它們就失去營養來源。

▲含有瘧疾寄生蟲的紅細胞的裂殖子釋放（圖片來源：123RF）

早期的遺傳學研究表明，鐮狀細胞突變含有五種不同種類（稱為單倍型）。並且以突變最常出現的地名來命名：阿拉伯/印度，貝南，喀麥隆，中非共和國和塞內加爾。這些單倍型對於診斷鐮狀細胞性貧血十分重要，因為有些類型會導致的癥狀更加嚴重。

一些研究人員認為五種單倍型是該基因在五個不同地方發生了五次突變的證據。其他研究人員則認為基因突變概率不可能這麼高。鐮狀紅細胞突變的來源，因此成為學術界的一個爭論。美國國立衛生研究院的這項最新研究發現，解開了這個懸而未決的問題。單倍型為科學家們提供了探索基因突變歷史的機會。

在這項登上《美國人類遺傳學雜誌》的研究中，研究者對全球2932個人進行了基因組測序，發現156個人——大多數是非洲人——攜帶1個鐮狀細胞基因突變拷貝。通過進一步檢測了這些人的突變基因周圍的DNA序列，大多數序列都完全一致，除了少數位點不同。綜合以上發現，研究人員得出結論，這156個人從7300多年前的同一個人身上遺傳到相同的突變。這種突變大約在7300年前在西非出現。後來，移民將這種突變傳播到非洲的大部分地區，然後到達全世界。無論這些地方是否有瘧疾流行，這個瘧疾保護性基因都茁壯成長——但隨之而來的是鐮狀細胞貧血症。

新發現同時解釋了基因突變為什麼會遺傳給百萬個後代。這可以描訴為一個漫長的人類變遷的故事。

幾千年前，一次偶然的基因突變，悄然改變了撒哈拉沙漠上一個孩子的血紅蛋白。因為突變只發生在他的一個血紅蛋白基因拷貝上，因此是無害的。這個孩子健康地活下來，組成家庭，並將這個突變傳給他的後代。

隨著草原變成沙漠，狩獵採集者的後代成為牧民和農民，他們稱為班圖人（Bantu）。這個突變在人群中傳遞了幾代人，因為一個很好的理由——攜帶這個突變基因的人倖免於該地區對人類的最大威脅之一：瘧疾。在農耕時代，蚊子的出現導致瘧疾的傳播。班圖人在土地上農耕，可能促進了蚊子傳播瘧疾。這些昆蟲通過將卵產在農場周圍的積水中而得到繁殖。瘧疾的加劇可能加速了保護性鐮狀細胞突變的傳播。

在接下來的幾千年中，攜帶突變的班圖人遷移到非洲東部，中部和南部的大部分地區。

後來，非洲人將突變帶到世界各地。移民潮先是湧向近東地區。隨著不同種族的人群之間進行婚配，這種突變到達了更遠的地方，進入歐洲和印度。一些被奴隸買賣的西非人把鐮狀細胞突變帶到美洲。

雖然鐮狀細胞突變會出現在世界各地，但是不同地方的鐮狀細胞貧血發病率出現差異。在瘧疾流行的地方，鐮狀細胞突變為人類提供了保護，因此變得普遍。但在瘧疾比較罕見的地方如非洲南部，突變則變得罕見。例如在瘧疾不常見的美國，這種突變的進化優勢較少，導致了非洲裔美國人中鐮狀細胞貧血的發病率比非洲人低。

▲鐮狀細胞基因突變(左)和瘧疾(右)在全球的分布地區高度重合（圖片來源：Muntuwandi at English Wikipedia [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html), via Wikimedia Commons）

隨著基因突變代代遺傳，一些孩子會同時遺傳到了2個鐮狀細胞基因拷貝突變，而不是1個。他們不能產生正常的血紅蛋白，紅細胞變得有缺陷，堵塞了血管。這種稱為鐮狀細胞貧血的疾病，會導致極度疼痛，呼吸困難，腎衰竭甚至中風。

在早期的人類社會，患有鐮狀細胞貧血的孩子活不過5歲。然而，攜帶1個鐮狀細胞基因拷貝突變因為對抗瘧疾，得到廣泛的遺傳。

經過250代人到了今天，鐮狀細胞突變已經遺傳到上百萬人身上。大多數攜帶者都生活在非洲，歐洲，中東和印度也有分布。這些攜帶者每年會生出30萬患有鐮狀細胞貧血的後代。

這項新的研究發現，對理解鐮狀細胞貧血疾病有很大幫助。通過理解鐮狀細胞貧血的歷史，有望改變這種疾病的治療現狀。英格蘭Warwick大學的瘧疾專家Penman博士認為：「鐮狀細胞是人類進化的一個罕見例子，我們對歷史發生的事件以及原因有了深入了解。」

接下來，研究者打算對該新研究中發現的不同遺傳突變類型深入研究，這可能有助於解釋為什麼鐮狀細胞突在某些人身上會致命，而在另一些人中只有輕微的癥狀。可以預測哪些人會出現嚴重的癥狀，對改善患者的生活質量大有裨益。

參考資料：

[1] How One Child』s Sickle Cell Mutation Helped Protect the World From Malaria

[2] Whole-Genome-Sequence-Based Haplotypes Reveal Single Origin of the Sickle Allele during the Holocene Wet Phase

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！