最新成果！清華大學董晨課題組發現腫瘤免疫治療新靶點｜Immunity

本文轉載自「清華免疫」，原標題：清華大學免疫所董晨課題組《Immunity》文章發現腫瘤免疫治療新靶點。

該論文深入研究了免疫調節點分子B7S1對抗腫瘤免疫反應中的負調節功能, 揭示了腫瘤微環境中表達於抗原呈遞細胞的B7S1可啟動CD8+效應T細胞的衰竭過程，並且與PD-1抑制性信號一起協同地誘導T細胞衰竭，阻斷B7S1信號有望進一步改善現有anti-PD-1免疫治療的療效。

近年來, 腫瘤免疫治療蓬勃發展, 已經給人類徹底戰勝癌症帶來了一線曙光。CD8+ T細胞是免疫系統攻擊癌症細胞的主要利器。但是在腫瘤微環境里，CD8+ T細胞經常會進入機能缺陷或衰竭狀態，從而不能有效地阻止癌症的進展。腫瘤細胞表面上調的抑制性配體PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）與CD8+ T細胞上PD-1（Programmed Death-1）的相互作用是介導T細胞衰竭的機制之一；阻斷PD-1/PD-L1通路的藥物在癌症病人中療效優於傳統治療手段，並已獲FDA批准用於多種癌症的治療。然而，在大部分癌症類型中，只有小部分病人（20～30%）對anti-PD-1/PD-L1免疫治療產生應答，非應答者一般經歷體內T細胞功能短暫激活後疾病繼續進展。因此, 腫瘤微環境PD-1可能與其他分子一起協同地促進T細胞衰竭。

B7 superfamily member 1（B7S1），也稱B7-H4、B7x或VTCN1，在2003年被董晨、陳列平和James P. Allison三個實驗室幾乎同時發現為T細胞的共抑制分子。B7S1過度表達於多種癌症，因此有可能是腫瘤免疫治療的潛在靶點。在本項研究中, 董晨課題組首先在肝細胞癌（HCC）病人的臨床標本中檢測B7S1及其受體的表達。在腫瘤微環境中，B7S1高表達於抗原呈遞細胞（APC），而它的潛在受體高表達於抗腫瘤效應淋巴細胞，PD-L1則主要表達於腫瘤細胞上，而且HCC病人腫瘤中CD8+ T細胞的功能缺陷與B7S1（而非PD-L1）的表達水平相關。

接著，他們在小鼠腫瘤模型中進一步驗證B7S1在抗腫瘤免疫反應中的功能。他們發現阻斷B7S1信號通路（B7S1敲除或anti-B7S1治療）可抑制小鼠HCC （Hepa1-6）和淋巴瘤（A20、E.G7）的進展，在小鼠腫瘤中B7S1的受體（B7S1R）主要表達於CD8+ T細胞，而B7S1信號主要通過抑制APC和CD8+ T細胞的相互作用來實現免疫抑制。然後，他們利用E.G7小鼠模型來研究B7S1信號產生免疫抑制的機制。首先，他們分析了腫瘤中表達B7S1R的CD8+ T細胞的功能狀態。B7S1R隨著CD8+ T細胞向腫瘤浸潤或擴增而上調，在第12天達到最高點後下降，並與PD-1（而非Tim-3）共表達。體內表型分析和RNA-seq分析表明，PD-1+B7S1R+Tim-3-CD8+T細胞處於激活狀態，而PD-1+B7S1R-Tim-3+CD8+T細胞處於衰竭狀態。通過對比野生型小鼠和B7S1敲除小鼠的表型，他們發現阻斷B7S1信號通路可顯著提高腫瘤浸潤的CD8+ T細胞的數量和效應功能，並抑制T細胞衰竭的進程。體內外功能性實驗表明，與T細胞衰竭密切相關的轉錄因子Eomes直接參与B7S1信號介導的免疫抑制。

由於B7S1R和PD-1共表達於腫瘤微環境中的CD8+ T細胞，而且阻斷B7S1信號會導致PD-1的補償性上調，董晨課題組猜測B7S1和PD-1信號可能會共同促進T細胞衰竭，同時阻斷這兩個通路可能會進一步增強抗腫瘤免疫力。於是他們對比了anti-B7S1、anti-PD-1單獨用藥和聯合用藥在E.G7和Hepa1-6小鼠腫瘤模型中的抑癌效果，研究結果表明，anti-B7S1和anti-PD-1聯合治療可更顯著地抑制腫瘤生長。為研究聯合治療產生協同效應的機制，他們對比了經對照抗體、anti-B7S1、anti-PD-1和anti-B7S1+anti-PD-1治療的小鼠中腫瘤抗原特異性CD8+ TIL的染色質開放區域（ATAC-seq）和轉錄組（RNA-seq）。CD8+ T細胞內大部分表觀遺傳修飾、基因表達以及信號通路由B7S1R和PD-1共同調控，表達於同一種細胞類型的B7S1R和PD-1可能通過作用於共同的下游信號分子來協同地抑制抗腫瘤CD8+ T細胞的功能，為anti-PD-1免疫治療在癌症病人中應答率低的現象提供了理論依據。anti-B7S1和anti-PD-1治療可進一步提高CD8+ TIL的效應功能和增殖存活能力，因此，在臨床應用中，anti-B7S1和anti-PD-1聯合用藥有望進一步改善目前anti-PD-1免疫治療的療效。

B7S1和PD-1信號共同促進T細胞衰竭

共表達於腫瘤內CD8+ T細胞的PD-1和B7S1R可接收來自於腫瘤細胞或APC的抑制性信號，通過作用於共同的下游信號分子來誘導T細胞衰竭。

董晨教授為本文的通訊作者，清華大學醫學院博士生黎靜為該論文的第一作者，論文其他合作者還包括來自清華大學、美國安德森癌症研究中心、美國西南醫學院、多倫多大學和中日友好醫院的研究者。該研究得到了北京市科學技術委員會、國家自然科學基金委等的資助。

原文鏈接：

http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30115-8

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