Nat Genet：重大突破！發現200個非編碼基因突變可導致癌症！

人體基因組中98%的DNA都不會編碼蛋白質。與癌症相關的大量基因突變都發生在這些非編碼區域，但是目前還不清楚它們如何影響腫瘤生長和發展。現在來自加州大學聖地亞哥分校（UCSD）醫學院和MOoores癌症研究中心的研究人員發現非編碼DNA中幾乎有200個突變在癌症中發揮著重要作用。每一個突變都代表著一個治療癌症的新靶標。這項研究於近日發表在《Nature Genetics》。

圖片來源：CC0 Public Domain

「大多數癌症相關的基因突變發生在非編碼基因區域，但是很難知道其中很多基因突變是否在癌症中發揮作用。」該研究通訊作者、UCSD教授Trey Ideker博士說道。「我們第一次發現了非編碼DNA區域有接近200個突變在癌症中發揮重要作用，比我們之前知道的要多199個。」

當醫生和科學家們提到「癌基因」時，他們通常指的是那數百個已知的突變後就會直接促使腫瘤形成和生長的基因。當這些基因發生突變後，它們會關閉這些基因原本編碼的蛋白質或者產生錯誤的蛋白質。對於其中一些癌症相關基因突變而言，可以通過特異性靶向這些突變來抑制癌症生長，這也就是所謂的個性化/精準醫療。

Ideker及其研究團隊對腫瘤中所有其他的發生在非編碼區的基因突變感到好奇。幾乎沒有病人攜帶相同的這類基因突變。因此所有這些突變發揮什麼功能？它們僅僅是噪音么？或者它們具有功能？不同病人之間的突變有什麼不同？

研究人員此前嘗試通過NIH包含超過15000種人類腫瘤信息的基因信息資料庫The Cancer Genome Atlas（TCGA）找出答案。最終他們只找到了一個非編碼區的基因突變似乎在癌症中發揮著作用。

據Ideker所說，過去的研究都沒有將非編碼突變與癌細胞行為聯繫在一起。他的團隊也依賴於TCGA，他們比較了930例癌症患者的腫瘤組織和健康組織，同時他們還進行了額外的操作。

「秘密在於尋找基因表達的差別。」Ideker說道。

在發現了近200個突變會改變基因表達之後，研究團隊在實驗室檢測了其中三個。他們在細胞中實現了這三個突變，結果發現了相同的基因表達變化。

「一個很突出的例子就是一個非編碼區突變影響一個叫做DAAM1基因的表達。」該研究第一作者、Ideker實驗室博士後研究員Wei Zhang說道。「激活DAAM1使癌細胞更惡性，更容易侵入周圍組織。」

接下來，研究人員將嘗試將這些非編碼突變和編碼突變結合起來，確定是否有某些特定亞型的乳腺癌具有相同的編碼和非編碼基因突變。他們的目標是根據這些信息找出應對策略，例如是否具有特殊突變模式的病人可以提供診斷和預後的線索，或者帶來新的治療方式。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Wei Zhang et al, A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression, Nature Genetics (2018). DOI: 10.1038/s41588-018-0091-2

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