CTC液體活檢精確預測PD-1免疫治療效果

如今，腫瘤的免疫療法堪稱人類腫瘤治療史上的里程碑。

其主要包括兩大類，一大類為細胞免疫療法，以CAR-T為代表，目前已經有諾華的Kymriah以及Kite公司（現已被吉列德公司收購）的Yescarta上市；另一大類則是免疫檢查點抑製劑(Immune Checkpoint Inhibitor)，以抗PD-1/PD-L1抗體葯為代表，國外目前已經有多款藥物上市，針對多種類型的腫瘤都有神奇效果，堪稱「廣譜抗癌神葯」。「中國隊」在這場競賽中並沒有落後太遠，多款自主的單抗藥物已經進入臨床試驗，年內預計就會有藥物獲批上市。

PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症。PD-L1蛋白是PD-1識別的靶標，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期（OS）[1]。PD-1/PD-L1抗體雖是廣譜葯，但是並不是對所有晚期腫瘤病人都有效，它只對每一種癌症的一部分病人有效果。因為該藥物價格昂貴（美國市場價約為100萬人民幣）且有一定副作用，因而世界各國科學家都在傾全力尋找可以用於精準預測PD-1/PD-L1免疫抑制療效的腫瘤標誌物，用於找到更可能對該葯獲益的患者。

循環腫瘤細胞（CTC）是存在於外周血中的各類腫瘤細胞的統稱。它通過血液循環散播到身體各處，並在合適的環境中增殖，導致腫瘤的複發轉移[2]。在2018年1月1日在全球啟用的AJCC第八版癌症分期系統中，將CTC列為繼ER/PR、HER2、Ki67和腫瘤組織學分級四項生物學指標之後的又一項乳腺癌預後評估工具，認為乳腺癌外周血中存在CTC提示預後不良。近年來，作為液體活檢的開路先鋒和主要成員，如何檢測CTC的分子特徵從而反映腫瘤的分子特徵，這是大家一直以來關注的問題，也關係到CTC能否在臨床上具有越來越大的應用價值。

「PD-L1高表達（PD-L1high）的CTCs的比例可用於預測PD-1單葯治療效果」——該科研結果發表在腫瘤免疫領域權威期刊《Oncoimmunology》上[3]。

圖1：PD-L1陽性CTCs作為PD-1/PD-L1免疫抑制療效標誌物的示意圖

該研究中，共招募了36名接受PD-1單抗治療的晚期消化道腫瘤患者，對患者用藥前、後分別進行CTC檢測，其中35名都可以檢測到1-70個（中位數為8）的CTC用於PD-L1蛋白表達水平的評估。研究團隊構建了一套半定量免疫熒光方法用於評估CTCs上PD-L1的表達水平，根據PD-L1表達水平將其分為四個等級：PD-L1negative，PD-L1low，PD-L1medium和PD-L1high（圖2）。

圖2：CTCs上PD-L1的表達水平（四個等級）

1、CTCs數目動態變化可用於PD-1療效評估

研究人員對30例評效合格的患者中，有11例獲益（DC），19例發生進展（PD）。在11例獲益患者中，73%的患者CTCs數目減少，而在19例進展患者中，相應CTCs數量升高的患者比例高達為89%。

2、用藥前PD-L1highCTCs可預測PD-1藥物療效

用藥前檢出PD-L1high CTCs的 21例患者中，48%對治療發生響應（Disease Control，DC），而在無PD-L1highCTCs的14例患者中，響應比例只有14%。研究人員進一步統計了PD-L1high ratio（PD-L1highCTCs/總CTCs），結果發現，ratio≥20%的患者響應率達高64%，而ratio

3、 PD-L1highCTCs比例高的患者有著更好的預後

對於PD-L1high ratio≥20%的患者，其中位無進展生存期為4.27個月，而

圖3：PD-L1high ratio≥20%和PD-L1high ratio

PD-L1high CTCs的比例對免疫治療療效的預測極具價值，這一預測性標記物的前瞻性研究的結果令人期待。這一方法成功的關鍵在於獲得足夠數量的高純度CTC細胞用於PD-L1蛋白表達量的評估。

參考文獻：

[1] Han Y, Li J, Jiang LF, et al. Regulation of B7-H1 expression on peripheral monocytes and IFN-gamma secretion in T lymphocytes by HBeAg [J]. Cellular Immunology, 2013, 283(1-2):25

[2] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation [J]. Cell, 2011, 144(5): 646-647.

[3] Yue CY, Jiang YB, Li P, et al. Dynamic change of PD-L1 expression on circulating tumor cells in advanced solid tumor patients undergoing PD-1 blockade therapy [J]. OncoImmunology,2018

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