最新成果！清華大學董晨課題組發現腫瘤免疫治療新靶點

2018年4月3日，《Immunity》以在線長文的形式發表了清華大學免疫學研究所董晨教授課題組題為《Co-inhibitory molecule B7 superfamily member 1 expressed by tumor-infiltrating myeloid cells induces dysfunction of anti-tumor CD8+ T cells》的研究論文。

本文轉載自「清華免疫」，原標題：清華大學免疫所董晨課題組《Immunity》文章發現腫瘤免疫治療新靶點。

該論文深入研究了免疫調節點分子B7S1對抗腫瘤免疫反應中的負調節功能, 揭示了腫瘤微環境中表達於抗原呈遞細胞的B7S1可啟動CD8+效應T細胞的衰竭過程，並且與PD-1抑制性信號一起協同地誘導T細胞衰竭，阻斷B7S1信號有望進一步改善現有anti-PD-1免疫治療的療效。

近年來, 腫瘤免疫治療蓬勃發展, 已經給人類徹底戰勝癌症帶來了一線曙光。CD8+ T細胞是免疫系統攻擊癌症細胞的主要利器。但是在腫瘤微環境里，CD8+ T細胞經常會進入機能缺陷或衰竭狀態，從而不能有效地阻止癌症的進展。腫瘤細胞表面上調的抑制性配體PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）與CD8+ T細胞上PD-1（Programmed Death-1）的相互作用是介導T細胞衰竭的機制之一；阻斷PD-1/PD-L1通路的藥物在癌症病人中療效優於傳統治療手段，並已獲FDA批准用於多種癌症的治療。然而，在大部分癌症類型中，只有小部分病人（20～30%）對anti-PD-1/PD-L1免疫治療產生應答，非應答者一般經歷體內T細胞功能短暫激活後疾病繼續進展。因此, 腫瘤微環境PD-1可能與其他分子一起協同地促進T細胞衰竭。

B7 superfamily member 1（B7S1），也稱B7-H4、B7x或VTCN1，在2003年被董晨、陳列平和James P. Allison三個實驗室幾乎同時發現為T細胞的共抑制分子。B7S1過度表達於多種癌症，因此有可能是腫瘤免疫治療的潛在靶點。在本項研究中, 董晨課題組首先在肝細胞癌（HCC）病人的臨床標本中檢測B7S1及其受體的表達。在腫瘤微環境中，B7S1高表達於抗原呈遞細胞（APC），而它的潛在受體高表達於抗腫瘤效應淋巴細胞，PD-L1則主要表達於腫瘤細胞上，而且HCC病人腫瘤中CD8+ T細胞的功能缺陷與B7S1（而非PD-L1）的表達水平相關。

接著，他們在小鼠腫瘤模型中進一步驗證B7S1在抗腫瘤免疫反應中的功能。他們發現阻斷B7S1信號通路（B7S1敲除或anti-B7S1治療）可抑制小鼠HCC （Hepa1-6）和淋巴瘤（A20、E.G7）的進展，在小鼠腫瘤中B7S1的受體（B7S1R）主要表達於CD8+ T細胞，而B7S1信號主要通過抑制APC和CD8+ T細胞的相互作用來實現免疫抑制。然後，他們利用E.G7小鼠模型來研究B7S1信號產生免疫抑制的機制。首先，他們分析了腫瘤中表達B7S1R的CD8+ T細胞的功能狀態。B7S1R隨著CD8+ T細胞向腫瘤浸潤或擴增而上調，在第12天達到最高點後下降，並與PD-1（而非Tim-3）共表達。體內表型分析和RNA-seq分析表明，PD-1+B7S1R+Tim-3-CD8+T細胞處於激活狀態，而PD-1+B7S1R-Tim-3+CD8+T細胞處於衰竭狀態。通過對比野生型小鼠和B7S1敲除小鼠的表型，他們發現阻斷B7S1信號通路可顯著提高腫瘤浸潤的CD8+ T細胞的數量和效應功能，並抑制T細胞衰竭的進程。體內外功能性實驗表明，與T細胞衰竭密切相關的轉錄因子Eomes直接參与B7S1信號介導的免疫抑制。

由於B7S1R和PD-1共表達於腫瘤微環境中的CD8+ T細胞，而且阻斷B7S1信號會導致PD-1的補償性上調，董晨課題組猜測B7S1和PD-1信號可能會共同促進T細胞衰竭，同時阻斷這兩個通路可能會進一步增強抗腫瘤免疫力。於是他們對比了anti-B7S1、anti-PD-1單獨用藥和聯合用藥在E.G7和Hepa1-6小鼠腫瘤模型中的抑癌效果，研究結果表明，anti-B7S1和anti-PD-1聯合治療可更顯著地抑制腫瘤生長。為研究聯合治療產生協同效應的機制，他們對比了經對照抗體、anti-B7S1、anti-PD-1和anti-B7S1+anti-PD-1治療的小鼠中腫瘤抗原特異性CD8+ TIL的染色質開放區域（ATAC-seq）和轉錄組（RNA-seq）。CD8+ T細胞內大部分表觀遺傳修飾、基因表達以及信號通路由B7S1R和PD-1共同調控，表達於同一種細胞類型的B7S1R和PD-1可能通過作用於共同的下游信號分子來協同地抑制抗腫瘤CD8+ T細胞的功能，為anti-PD-1免疫治療在癌症病人中應答率低的現象提供了理論依據。anti-B7S1和anti-PD-1治療可進一步提高CD8+ TIL的效應功能和增殖存活能力，因此，在臨床應用中，anti-B7S1和anti-PD-1聯合用藥有望進一步改善目前anti-PD-1免疫治療的療效。

B7S1和PD-1信號共同促進T細胞衰竭

共表達於腫瘤內CD8+ T細胞的PD-1和B7S1R可接收來自於腫瘤細胞或APC的抑制性信號，通過作用於共同的下游信號分子來誘導T細胞衰竭。

董晨教授為本文的通訊作者，清華大學醫學院博士生黎靜為該論文的第一作者，論文其他合作者還包括來自清華大學、美國安德森癌症研究中心、美國西南醫學院、多倫多大學和中日友好醫院的研究者。該研究得到了北京市科學技術委員會、國家自然科學基金委等的資助。

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參考資料：1）http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30115-8

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