高血壓15年生存獲益！β受體阻滯劑這回打了個翻身仗！

編者按：近年來，β受體阻滯劑在國際高血壓治療中的地位曾頗受爭議，而最近發表的一項新研究則在爭議的天平上為支持β受體阻滯劑加上了一個重重的砝碼。2018月1月，Pharmacol Res雜誌（影響因子4.48）在線發表了一項基於英國臨床事件研究資料庫（CPRD）的大規模真實世界研究，結果顯示與其他β受體阻滯劑或非β受體阻滯劑單葯治療相比，高選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾可為高血壓患者帶來長達15年的生存獲益[1]！《國際循環》摘譯研究精華內容，北京大學第一醫院霍勇教授也就此發表評論，現與君共享！

背景與目的

亟需β受體阻滯劑對高血壓長期預後影響的真實世界研究證據

在國際高血壓指南中關於β受體阻滯劑的治療地位存在爭議，如英國國家健康與臨床優化研究所 (NICE) 高血壓指南並未將其納入一線治療推薦。這主要是由於儘管β受體阻滯劑降壓效果明確，但既往研究顯示其在控制總死亡率、降低心腦血管疾病風險方面的臨床研究證據並不一致。而且目前證據主要源自隨機對照研究（RCT），缺乏關於β受體阻滯劑改善高血壓長期預後的真實世界證據。

比索洛爾為長效、高選擇性β1受體阻滯劑，考慮到高血壓對患者本身及社會醫療資源的巨大影響，有必要對β受體阻滯劑、尤其是比索洛爾在臨床實踐中的長期療效進行評估。為此，德國研究者Sabidó M等開展了這項真實世界研究，旨在比較使用比索洛爾、其他β受體阻滯劑以及非β受體阻滯劑進行單葯治療的高血壓患者長達15年的預後情況。

研究方法

基於英國CPRD資料庫、超過10萬例患者的大規模研究

英國CRPD資料庫是一個持續更新的基層醫療資料庫，數據來源於全科醫生所提供的匿名醫療記錄。該資料庫涵蓋全英國約8.5%人口，被認為能夠代表一般人群的健康數據。本研究共納入2000~2014年間CPRD中首診記錄為高血壓的100 066例患者，並按患者在初次診斷後6個月內的降壓藥物治療情況分為3組：比索洛爾組（n=539）、其他β受體阻滯劑組（n=3701）和非β受體阻滯劑組（n=95 826）。主要終點為總死亡率，次要終點包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中、非致命性心律失常、栓塞事件和心絞痛情況。

為了顯示藥物隨時間變化的效果，本研究採用累計隨訪次數以及不同隨訪時間（HR）：比索洛爾 vs. 其他β受體阻滯劑，比索洛爾 vs. 非β受體阻滯劑降壓藥。採用Kaplan—Meier法分析總死亡率的生存概率。

研究結果

比索洛爾較其他β受體阻滯劑或非β受體阻滯劑長期生存預後更佳

1

在主要終點方面：

與其他兩組相比，比索洛爾治療後的長期死亡風險均較低。

●與其他β受體阻滯劑治療組相比，比索洛爾治療組在HR為0.21；95% CI：0.07~0.67)到HR為0.34；95% CI：0.18~0.67)的總死亡風險更低（圖1）；

●與非β受體阻滯劑治療組相比，比索洛爾治療組在HR為0.41；95% CI：0.20~0.86)到HR為0.52；95% CI ：0.27~0.10)的總死亡風險更低（圖1）；

●Kaplan-Meier生存曲線也顯示，接受比索洛爾治療者長期生存率更高（圖2）；

●與其他兩組相比，比索洛爾組每1000患者年的死亡率均較低。各治療組中死亡率均隨時間延長而呈降低趨勢，在治療10年後趨於穩定。

圖1. 比索洛爾對比其他β受體阻滯劑及非β受體阻滯劑的總死亡風險

圖2. 15年死亡率的Kaplan—Meier生存曲線

2

在次要終點方面：

●所有治療組中心血管不良事件發生率隨時間變化呈下降趨勢，在治療10年後趨於穩定；

●與其他兩組相比，比索洛爾組每1000患者年的心肌梗死和栓塞事件風險相當。

研究結論

比索洛爾可為高血壓患者帶來長達15年的生存獲益

本研究證實，與其他β受體阻滯劑和非β受體阻滯劑藥物相比，比索洛爾在提高高血壓患者生存率方面有長期獲益，從而為比索洛爾在初級醫療護理中用於高血壓的治療提供了長期有效性證據。

值得注意的是，本研究顯示比索洛爾降低死亡率的效果可持續長達15年，但有一定的效果延遲：與接受其他β受體阻滯劑治療者相比，效果延遲出現1年；與接受其他降壓藥物治療者相比，效果延遲出現2年。該結果提示長期預後評估能更全面揭示藥物的真實治療效應，同時也表明比索洛爾長期治療將為患者帶來更大獲益。

點 評

北京大學第一醫院 霍勇教授

長期以來，關於β受體阻滯劑對高血壓患者長期生存預後的影響一直缺乏較有說服力的真實世界證據，該研究填補了這一空白，對於重新審視β受體阻滯劑、尤其是比索洛爾在高血壓治療中的地位具有非常重要的作用。

概括起來，該研究具有以下亮點：第一，高質量真實世界研究。英國CPRD資料庫涵蓋800個基層醫療機構、超過500萬患者信息，被認為能夠代表一般人群健康數據，可為有效性研究提供高質量信息。基於CRPD的真實世界研究不僅可作為RCT研究的重要延續和補充，而且更能反映臨床實際情況。第二，規模大。該研究共納入10萬餘例高血壓患者，這是迄今為止規模最大的一項探討比索洛爾對長期生存影響的研究。第三，研究數據時間跨度長達15年。研究主要終點為總死亡率，生存獲益研究通常都需非常長的時間，隨訪時間過短有時甚至得出相反的結果。本研究結果也反映了這一點，與其他β受體阻滯劑相比，比索洛爾降低死亡率的效果在治療1年之後才開始顯現，與其他種類降壓藥相比其生存優勢則在治療2年之後延遲出現，並一直持續至15年。換言之，如果研究設計僅為1~2年的觀察時間，則無法顯示出比索洛爾的生存獲益。在隨訪時間最長達20年的UKPDS研究中，也證實在糖尿病合併高血壓患者中，β受體阻滯劑全因死亡率低於ACEI，這與本研究結果一致。第四，不僅比較了β受體阻滯劑與非β受體阻滯劑、也比較了不同β受體阻滯劑之間的生存差異，這也是研究設計巧妙之處。眾所周知，不同β受體阻滯劑之間在藥理藥效學上存在較大差異，這樣的設計可避免比索洛爾的作用被其他β受體阻滯劑所掩蓋或中和。

最後，需要強調的是，β受體阻滯劑雖非英國NICE高血壓指南推薦的一線用藥，但基於英國資料庫的這項研究告訴我們，實際上應用比索洛爾的英國患者可獲得較其他降壓藥更好的長期生存獲益，這令人反思指南與循證、實踐之間的真正關係如何。今後，我們的確需要開展更多高質量真實世界研究來進一步探索這個問題。

參考文獻

1. Sabidó M, et al.Pharmacol Res. 2018 Jan 31. pii: S1043-6618(17)31575-X. doi: 10.1016/j.phrs.2018.01.010. [Epub ahead of print]

（來源：《國際循環》編輯部）

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