腫瘤惡液質患者該如何補充蛋白質？

一文讀懂腫瘤惡液質病人的蛋白質應用的3大問題！

作者丨石漢平

來源丨醫學界腫瘤頻道

惡液質(Cachexia)是以骨骼肌塊持續下降為特徵的多因素綜合征，其病理生理特徵是攝食減少、代謝異常等因素綜合作用引起的蛋白質及能量負平衡[1]。

惡液質患者骨骼肌塊減少、蛋白質代謝異常、血漿蛋白質水平降低的治療手段有多種，如促進食慾、抑制炎症反應、體育鍛煉、促進蛋白質合成、直接補充蛋白質等，其中補充蛋白質/氨基酸（aminoacid，AA）是一個最為直接的治療手段。本文討論惡液質患者的蛋白質應用。

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補充蛋白質有效嗎？

1. 降低死亡率

WeijsPJ等[2]2012年發表了一個前瞻性觀察報告：886例連續入院的內外科混合ICU機械通氣患者，平均年齡（63±16）歲，BMI26±6，非直接測熱法指導能量供給，蛋白質供給量最少1.2g/(kg?d)，計算機械通氣期間的累積攝入量，Cox回歸分析蛋白質+能量達到目標需要量、能量達到目標需要量、蛋白質及能量均未達到目標需要量三種情況下，28天死亡率。

其結果發現：蛋白質+能量雙達標、能量單達標、蛋白質及能量均未達標三組的能量攝入（實際攝入量/目標需要量%，下同）分別為99%±5%、96%±5%、75%±15%，蛋白質攝入量分別為112%±12%、89%±10%、72%±20%。蛋白質+能量雙達標、能量單達標的28天死亡風險比（hazardratios，95%CI）分別為0.47(0.31-0.73)、0.83(0.67-1.01)，兩者相差非常顯著。

提示：蛋白質及能量雙達標可以減少50%的死亡率，而單純能量達標不能減少死亡率。這個研究雖然是針對危重病患者，但是其結果對惡液質患者有借鑒作用，充分說明了蛋白質達標的重要性。所以，對惡液質患者營養支持時，應該強調蛋白質、能量雙達標。

2. 改善蛋白質代謝

2013年BozzettiF等[3]就靜脈補充蛋白質/AA是否有益於腫瘤患者的問題進行了研究，他們從Pubmed上收集1970~2011年靜脈應用AA於腫瘤患者的研究報告，短期代謝研究發現：

? 補充2g/(kg?d)AA（含必需氨基酸，essentialAA，EAA0.5g/(kg?d)），顯著改善了嚴重營養不良患者的蛋白質代謝，整體蛋白質合成（WBPS）顯著升高；

? 對輕中度營養不良的腫瘤患者補充1.5g/(kg?d)AA（總AA1.25~1.7g/(kg?d)，其中EAA0.5~1.2g/(kg?d)），可以彌補口服攝入不足，使得抗腫瘤治療繼續進行，整體蛋白質分解（WBPC）保持不變或下降。

? 補充1.4~2.0g/(kg?d)(EAA0.8~1.2g/(kg?d))AA，肌肉蛋白質合成（MPS）保持不變甚至增加；

? 補充1.4~1.7gAA/(kg?d)(EAA0.7~0.8g/(kg?d))，肌肉蛋白質分解（MPC)保持不變（沒有繼續下降）。

3. 提高血漿蛋白質水平

DeCiccoM等[4]報告了完全胃腸外營養（TPN）對腫瘤化療患者毒副反應的前瞻性交叉研究，43例腫瘤患者，其中19例營養正常（A組），24例營養不良（B組），兩組患者在化療時分別先後進行13天的TPN（35kcal/(kg?d)，1.4g/(kg?d)AA）或標準口服飲食，A組第一療程化療的同時接受TPN，21~28天後進行第二療程化療，口服飲食，無PN；B組相反，第一療程化療時無PN，21~28天後進行第二療程化療的同時進行PN。

作者發現，營養正常的患者即使接受TPN，患者的營養參數也沒有變化；營養不良的患者，化療時實施TPN顯著提高了前白蛋白、視黃素結合蛋白及氮平衡水平，P<0.02；沒有接受TPN的患者，其前白蛋白及氮平衡水平顯著下降。

實驗結果說明，營養支持及蛋白質補充只應該局限於營養不良及惡液質的腫瘤患者。

4. 提高抗腫瘤治療耐受性

SikoraSS等[5]觀察了營養支持對食管癌患者化療毒副反應的影響，45例連續入院食管癌患者，手術前接受放化療，隨機分為PN組（n=30，1.5g/(kg?d)AA）及無PN組（n=15）。

結果發現：與無PN患者相比，PN組患者實際接受化療劑量更大，更加接近目標化療劑量，化療完成率更高（5-FU 86.4% vs 68.8%,P=0.02；順鉑90.8% vs 78.2%,P=0.05；干擾素α 95.4% vs 79.8%,P=0.05）。儘管PN組患者化療劑量更大，但是其化療毒副反應、手術後併發症及死亡率卻沒有明顯增加。

PN組與無PN組比較：血液系統嚴重毒副（III/IV級）反應為93.3% vs 86.6%，P=0.59；胃腸道III/IV級毒副反應為56.67% vs 33.3%,P=0.2；手術後併發症51.8% vs 61.5%,P=0.73；手術後死亡率7.4% vs 7.6%,P=1.00。

LundholmK等[6]報道了營養支持及蛋白質補充對腫瘤惡液質患者生存率的影響，309例惡液質患者，體重平均下降9%~10%，隨機分為口服飲食+家庭腸外營養（HPN，總蛋白質1.4~1.7g/(kg?d)，0.8g口服，0.6~0.9g靜脈輸注）及單純口服飲食兩組，HPN平均治療46天。

意向治療分析（intention-totreatanalysis）發現，HPN組營養平衡明顯改善（P<0.03）；實際治療分析（as-treatedanalysis）發現，HPN組患者生存時間延長（P<0.01），能量平衡改善（P<0.001），體脂增加（P<0.05），身體活動能力增強（P<0.04）。

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如何補充蛋白質？

1. 提高蛋白質（供給量）比例

由於腫瘤惡液質的特徵是蛋白質減少，所以直接提高飲食的蛋白質比例是自然而然的想法。

HoVW等[7]報告了高蛋白餵養對荷瘤小鼠的影響，5~8周齡C3H/HeN小鼠、Rag2M小鼠分別接種鼠鱗狀細胞癌細胞（SCCVII）、人結腸癌細胞株細胞（HCT-116），分別用三種配方高蛋白（I：碳水化合物15.6%，蛋白質58.2%，脂肪26.2%；II：碳水化合物8.0%，蛋白質69.4%，脂肪22.6%；III：碳水化合物10.6%，蛋白質63.5%，脂肪25.9%）及普通飲食（碳水化合物55.2%，蛋白質23.2%，脂肪21.6%）餵養。

他們發現：與普通飲食餵養小鼠相比，高蛋白飲食餵養小鼠腫瘤（鼠腫瘤及人腫瘤）生長緩慢，血糖、胰島素及乳酸水平均降低，mTOR抑製劑CCI-779及COX-2抑製劑塞來昔布試驗提示低糖高蛋白餵養具有協同抗腫瘤效應。

遺傳基因改造的HER-2/neu誘導乳腺癌小鼠餵養試驗有驚人的發現：普通飲食餵養組50%小鼠發生乳腺癌，而高蛋白餵養組無一隻小鼠發生乳腺癌；普通飲食餵養小鼠只有一隻小鼠活到正常的壽命年齡，而高蛋白餵養組50%小鼠超過正常壽命年齡。

2. 補充性腸外營養（SPN）

1968年DudrickSJ等[8]報告用PN成功餵養犬，並獲得正常生長發育後不久，1974年他們的小組又第一次將PN應用於腫瘤患者[9]。早期的PN多數為高熱卡的TPN，目前多數為SPN，以靜脈輸注的方式補充口服不足。

HasenbergT等[10]2010年報告82例無法根治的晚期結直腸癌患者，隨機分為口服飲食+SPN及單純口服飲食兩組，兩組患者總熱卡及蛋白質攝入量相同，作者發現：6周後SPN組體細胞塊（bodycellmass，BCM）顯著高於對照組，18周後SPN組患者生活質量顯著改善，36周後SPN組患者BMI、白蛋白水平顯著高於對照組。SPN組患者化療相關毒副反應顯著少於對照組，而生存時間顯著延長。

3. 口服營養補充（ONS）

惡液質的一個重要特徵是肌肉減少，ONS是最為簡便的能量及蛋白質補充方法。研究發現，直介面服復方AA，可以明顯提高患者的瘦肉組織重量，提高胰島素敏感性。

SolerteSB等[11]將41例年齡66~84歲的老年人隨機分為安慰劑及復方AA治療組，復方AA治療組補充8gEAA（70.6kcal）/d，每天分兩次於10am及5pm口服，持續6~18個月。

發現：復方AA治療組大腿、上臂及軀幹組織的瘦肉組織重量明顯增加，空腹血糖、血漿胰島素水平及胰島素抵抗指數、血漿TNFα水平明顯下降，血漿胰島素樣生長因子（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）及IGF-1/TNFα比值顯著升高。

作者認為口服補充蛋白質可以顯著提高患者的瘦肉組織重量，其機制與提高胰島素敏感性及IGF~1促進合成代謝有關。（圖1）

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補充什麼蛋白質？

1. 支鏈氨基酸（BCAA）

腫瘤惡液質患者由於骨骼肌分解，其血漿BCAA水平往往升高，補充外源性BCAA可以達到抑制蛋白質分解、促進蛋白質合成的作用。

HunterDC等[12]報告，9例腹腔腺癌患者分別隨機先後接受普通TPN（BCAA19%）或富含BCAA的TPN（BCAA50%），兩種TPN配方中的總熱卡及總氮量相等，採用13C亮氨酸及14C酪氨酸作為示蹤劑，發現：富含BCAA的TPN治療患者，亮氨酸及酪氨酸內流（flux）顯著升高，亮氨酸氧化顯著增強，酪氨酸氧化顯著下降；白蛋白分數合成率顯著升高。

酪氨酸示蹤發現：整體蛋白質合成及降解均顯著增強。亮氨酸示蹤發現：整體蛋白質合成及降解也增強，但是無顯著差異。

作者認為：酪氨酸氧化下降（提示蛋白質利用改善）、蛋白質及白蛋白合成增加，說明BCAA對腫瘤惡液質患者有明顯的正效應。

2. 水解蛋白

眾多研究已經顯示，與整蛋白相比，蛋白水解物（水解蛋白）更快吸收，更快改善氮平衡。

KoopmanR等[13]比較了整蛋白及水解蛋白的消化與吸收情況，10位老年男性志願者，分別隨機先後一次性口服35g酪蛋白（casein，CAS）或酪蛋白水解物（hydrolyzedcasein，CASH），6小時後檢測血液及肌肉標本，作者發現：與口服CAS相比，口服CASH後外源性苯丙氨酸出現率顯著升高（P<0.001），內臟提取（splanchnicextraction）顯著降低（P<0.01），血漿AA濃度升高25%~50%（P<0.01），肌肉蛋白質合成增加。

實驗結果提示：口服水解蛋白比口服整蛋白消化、吸收更快，餐後AA可利用度更高，食物蛋白質更多參與肌肉蛋白質合成。

除了吸收更快之外，水解蛋白對腫瘤還有直接的抑制作用。

AttaallahW等[14]在動物實驗中比較觀察了乳清蛋白（wheyprotein，WP）及乳清蛋白水解物（wheyproteinhydrolyzate，WPH）對腫瘤的影響，Wistar白化成年雄性大鼠，以氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）和硫酸葡聚糖鈉（dextransodiumsulfate，DSS）誘導結腸癌，在正常飲食、飲水情況下，分別以等氮WP或WPH灌胃，每周2次，連續15周。

作者發現，WPH組大鼠體重顯著增加，與假處理、腫瘤及腫瘤+WP相比，差異顯著，P=0.0013。其餘各組大鼠體重無顯著差異。所有接種AOM及DSS的處理組（腫瘤組，腫瘤+WP，腫瘤+WPH）均有腫瘤生長，所有未接種AOM及DSS的大鼠（假處理、WP、WPH）無一發生腫瘤。腫瘤組、腫瘤+WP組91.9%的大鼠生長腫瘤，腫瘤+WPH組只有33.3%的大鼠生長腫瘤，相差非常顯著，P=0.004。

病理學觀察發現：腫瘤組、腫瘤+WP組、腫瘤+WPH組結腸腺瘤的發生率分別為90.9%、63.6%、44%，瀰漫性結腸發育異常（diffusecolonicdysplasia）發生率分別為82%、91%、0。

結論認為：與乳清蛋白相比，乳清蛋白水解物具有更強的腫瘤預防與抑制作用。

3. 谷氨醯胺

谷氨醯胺在腫瘤惡液質患者的作用已經有較多研究。

YoshidaS等[15]觀察了①荷瘤動物是否存在谷氨醯胺缺乏，②化療期間補充谷氨醯胺是否可以促進蛋白質代謝，③口服谷氨醯胺是否可以改善放化療患者的免疫功能及腸道屏障功能。

他們用AH109A肝細胞瘤細胞或吉田肉瘤細胞接種雄性14Donryu大鼠誘導腫瘤，用U-C-谷氨醯胺輸注檢測谷氨醯胺產量，用U-14C-精氨酸輸注檢測精氨酸向谷氨醯胺的轉化，用1-14C-亮氨酸輸注觀察谷氨醯胺對蛋白質代謝的影響。

臨床研究中，他們將13例放化療食管癌患者隨機分為對照組及谷氨醯胺補充組（30g/d，連續4周）。發現：荷瘤大鼠儘管谷氨醯胺產量升高、精氨酸向谷氨醯胺轉化增加，但是血漿及肌肉谷氨醯胺水平降低；化療期間經PN補充谷氨醯胺可以降低整體蛋白質降解；食管癌患者放化療期間口服補充谷氨醯胺可以增強淋巴細胞有絲分裂功能、降低腸道黏膜通透性。

結論認為：荷瘤宿主組織谷氨醯胺缺乏，谷氨醯胺補充可以減少肌肉蛋白質丟失，增強免疫功能，保護腸道黏膜屏障。

結論

儘管蛋白質在人體代謝與功能中有著無可比擬的作用，但是，氮平衡在腫瘤患者的作用遠遠沒有得到應有的重視。

最新版（2009年）的ASPEN指南根本沒有提到腫瘤患者的AA需要量。最新版（2009年）ESPEN指南對AA的描述也只有寥寥數字：腫瘤患者的AA需要量推薦範圍最少為1g/(kg?d)到目標需要量的1.2~2.0g/(kg?d)之間。

綜合多項研究，BozzettiF等認為，腫瘤惡液質患者蛋白質的總攝入量（靜脈+口服）應該達到1.8~2.0g/(kg?d)，BCAA應該達到≥0.6g/(kg?d)，EAA應該增加到≥1.2g/(kg?d)。

? 嚴重營養不良腫瘤患者的短期衝擊營養治療階段，蛋白質給予量應該達到2.0g/(kg?d)；

? 輕中度營養不良腫瘤患者的長期營養補充治療階段，蛋白質給予量應該達到1.5g/(kg?d)[1.25~1.7g/(kg?d)]；

? 日常飲食不足時，應該口服營養補充，口服營養補充仍然不足時，應該給予靜脈補充。

根據惡液質狀態下的病理生理變化特徵、蛋白質代謝的特點，結合現有的研究結果，筆者建議提高腫瘤患者的蛋白質供給量，優先使用蛋白質水解物（水解蛋白）及短肽類製劑，提高BCAA比例[16]。

參考文獻：

1. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol.2011;12(5):489-495.

2. Weijs PJ, Stapel SN, de Groot SD, et al. Optimal protein and energy nutrition decreases mortality in mechanically ventilated,critically ill patients: a prospective observational cohort study.JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012;36(1):60-68.

3. Bozzetti F, Bozzetti V. Is the intravenous supplementation of amino acid to cancer patients adequate? A critical appraisal of literature. Clin Nutr. 2013;32(1):142-146.

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6. Lundholm K, Daneryd P, Bosaeus I, et al. Palliative nutritional intervention in addition to cyclooxygenase and erythropoietin treatment for patients with malignant disease: Effects on survival,metabolism, and function. Cancer. 2004;100(9):1967-1977.

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10. Hasenberg T, Essenbreis M, Herold A, et al. Early supplementation of parenteral nutrition is capable of improving quality of life,chemotherapy-related toxicity and body composition in patients with advanced colorectal carcinoma undergoing palliative treatment: results from a prospective, randomized clinical trial.Colorectal Dis. 2010;12(10 Online):e190-199.

11. Solerte SB, Gazzaruso C, Bonacasa R, et al. Nutritional supplements with oral amino acid mixtures increases whole-body lean mass and insulin sensitivity in elderly subjects with sarcopenia. Am J Cardiol. 2008;101(11A):69E-77E.

12. Hunter DC, Weintraub M, Blackburn GL, et al. Branched chain amino acids as the protein component of parenteral nutrition in cancer cachexia. Br J Surg.1989;76(2):149-153.

13. Koopman R, Crombach N, Gijsen AP, et al. Ingestion of a protein hydrolysate is accompanied by an accelerated in vivo digestion and absorption rate when compared with its intact protein. Am J Clin Nutr. 2009;90(1):106-115.

14. Attaallah W, Yilmaz AM, Erdo?an N, et al. Whey protein versus whey protein hydrolyzate for the protection of azoxymethane and dextran sodium sulfate induced colonic tumors in rats. Pathol Oncol Res. 2012;18(4):817-822.

15. Yoshida S, Kaibara A, Ishibashi N, et al. Glutamine supplementation in cancer patients. Nutrition. 2001;17(9):766-768.

16. 石漢平. 腫瘤新療法----代謝調節治療. 腫瘤代謝與營養電子雜誌. 2014;1(1):3-5.

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