Biselyngbyolide B及其C21-C22 Z-異構體的全合成
文章作者：琬琰郎
2009年K. Suenaga等人從海洋藍藻中分離出一種新型18元大環內酯即biselyngbyaside（Figure 1，1）（Org. Lett.2009,11, 2421）。隨後幾種相關的大環內酯也被分離出來，這些大環內酯類化合物在3-OH上均發生了糖基化。這類化合物共同的結構特徵包括C12，C14處的共軛E,E-二烯，C8處的三取代E-雙鍵和側鏈中的間位二烯。在C3-C7區域中存在順式,順式-三醇，烯二醇或順式-1,5-二醇官能團。生物學研究表明，biselyngbybyide（1）和biselyngbyolide B（2）表現出了顯著的生長抑制活性，抑制RANKL誘導的破骨細胞生成和誘導成熟破骨細胞的凋亡。另外，biselyngbybyides還可以抑制內質網Ca2++-ATP酶（SERCA）的活性。X射線分析顯示，二烯和側鏈與SERCA的相互作用尤其重要。近日，德國圖賓根埃伯哈德·卡爾斯大學Martin E. Maier課題組在J. Org. Chem.上報道了Biselyngbyolide B及其C21-C22Z-異構體的全合成（DOI: 10.1021/acs.joc.8b00298）。
Figure 1. biselyngbyasides和biselyngbyolides的結構
（來源：J. Org. Chem.）
由於其有趣的結構和潛在的生物活性，這些大環內酯類化合物引起了有機化學家的關注。作者此前發表了該類化合物C1-C13片段的合成（Synlett2011, 3002），其中包括丙酸衍生物的不對稱炔丙基化以及Wittig反應和Brown烯丙基化作用下的鏈延伸。Chandrasekhar課題組隨後報道了biselyngbybyide的C5-C23鏈段的合成（Tetrahedron Lett.2013,54, 252）。最近，又有更簡明的C1-C13片段合成路線被報道（Chem. Commun.2018,54, 241-243）。Suenaga團隊完成了biselyngbyolide A（4）（Org. Lett.2014,16, 2858），biselyngbyolide B（2）（Org. Lett.2016,18, 2047）和biselyngbyaside（1）（J. Org. Chem.2017,82, 6770）的全合成。事實證明，在早期階段引入糖基部分對於1的合成是至關重要的。Goswami等人還完成了biselyngbyolide B（2）的全合成（Org. Lett.2016,18, 1908.）。這些大環內酯類化合物全合成的共同之處在於通過分子內交叉偶聯構建C13-C14鍵從而形成大環內酯。
biselyngbyolide B（2）的逆合成分析如下（Scheme 1）：作者利用交叉偶聯反應構建共軛二烯，通過大環內酯化（Yamaguchi或Mitsunobu內酯化）或分子內交叉偶聯實現分子閉環。合成難點可能來自C3、C7和C17位烯丙基羥基的引入以及C18、C19雙鍵構型的控制；此外，間隔的二烯可能在苛刻的條件下異構化為共軛二烯。因此，作者希望從環狀前體如11構建C14-C23片段。課題組此前合成C1-C13部分的關鍵問題是必須經過易於外消旋化的醛[(S)-2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔醛]。為了避免這種情況，作者試圖用兩個末端烯烴9和10進行交叉複分解反應合成C1-C13片段8。
Scheme 1. biselyngbyolide B（
2）的逆合成分析
（來源：J. Org. Chem.）
對於C1-C13片段10的合成，如圖所示（Scheme 2）：作者以文獻報道的化合物12（Org. Lett.2007,9, 849）為原料與碘化物13（Org. Lett.2006,8, 3761）反應得到14。脫去手性輔基和三甲基甲硅烷基，將端炔進行鋯氫化、碘代得到相應的乙烯基碘。隨後經Dess-Martin氧化、Brown烯丙基化以及炔丙位羥基甲醚化得到端烯10，再與另一端烯18進行分子間烯烴複分解反應得到19，並用2-甲氧基乙氧基甲基（MEM）保護3-OH。
Scheme 2. C1-C13片段的合成
（來源：J. Org. Chem.）
對於C14-C23片段的合成，如圖所示（Scheme 3）：作者從MOM保護的2-羥基丙醛21開始，與2-甲基烯丙基硅烷22進行Hosomi-Sakurai反應得到含乙烯基硅烷部分的醇23。然後23與羥丙醛衍生物24經Prins反應得到官能化二氫吡喃25， NOESY光譜確證了C2和C4的順式構型。隨後經脫保護、氧化得到醛27，然後與二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯（28）反應得到炔29。脫去MOM得到鹵素醚32作為單一異構體（與所需構型相反）。32經叔丁基鋰還原開環得二烯醇33，用TBDPS保護後進行端炔錫氫化得到乙烯基錫烷35。
Scheme 3. C14-C23片段的合成
（來源：J. Org. Chem.）
對於化合物40的合成，如下圖所示（Scheme 4）：所得乙烯基錫烷35與碘代烯烴20經Stille偶聯、脫去特戊醯基得到中間體37，然後經氧化、脫去TBDPS得到開環酸39。經分子內Mitsunobu反應得到大環內酯40。關鍵的化學位移如17-H（約5.48 ppm）與天然產物相匹配，表明在C17處構型翻轉發生內酯化。不幸的是，作者經過了各種條件嘗試，仍不能切斷3-OH處的混合縮醛，所有條件均使40分解。
Scheme 4. 化合物
40的合成（CuTC=copper(I) thiophene-2-carboxylate）
（來源：J. Org. Chem.）
對於化合物47的合成，如下圖所示（Scheme 5）：作者改變內酯化閉環策略，轉而希望利用偶聯反應閉環。首先脫去片段35的硅醚得到三丁基錫烷基三烯醇41；醇19用TBDPS保護，經DIBAL-H還原、氧化得到含乙烯碘代物的酸44。然後與41經Mitsunobu反應成酯45。再通過分子內Stille 偶聯閉環得到內酯46，最後脫保護即得21Z異構體biselyngbyolide B（47）。通過對比47的13CNMR數據發現，C23和其他碳原子化學位移與文獻報道有顯著差異。特別是內酯40、46和47的C23出現在12.9 ppm，而biselyngbyolide B（2）為17.9 ppm。因此，作者懷疑合成C14-C23片段的吡喃路線給出了錯誤的C21-C22雙鍵構型。
Scheme 5. 化合物
47的合成
（來源：J. Org. Chem.）
為了得到正確的C13-C23片段的雙鍵異構體，作者從已知的乙烯基錫烷48開始（Scheme 6），與4-溴巴豆酸酯49偶聯得到化合物50。利用DIBAL-H還原酯、甲苯磺酸酯化，經LiEt3BH處理得到二烯醇衍生物52。脫去TBDPS並通過Dess-Martin氧化得到醛54。然後進行Brown烯丙基化得到烯醇55，接下來在Shiina試劑（2-甲基-6-硝基苯甲酸酐，MNBA）作用下將羧酸44與醇55進行酯化反應得到酯56。隨後經分子內Heck反應得到內酯57，脫去TBDPS保護基最終得到biselyngbyolide B（2）。1H和13CNMR顯示合成得到的產物與分離得到的天然產物的數據一致。作者還使用三個大環內酯40、47和2對L929，KB-3-1和MCF-7細胞系進行了細胞毒性試驗。發現40（對於所有細胞系IC50> 100 μmol）不具有任何活性，47[IC50（μmol）：L929 = 25，KB-3-1 = 50，MCF-7 = 24]活性很弱，合成的biselyngbyolide（2）[IC50（μmol）：L929 = 1，KB-3-1 = 0.2，MCF-7 = 26]確實表現出了顯著的活性。這些結果表明，側鏈及分子構型對其生物活性至關重要。
Scheme 6. biselyngbyolide B（
2）的合成
（來源：J. Org. Chem.）
結語：
作者利用鈀催化的分子內Heck偶聯反應實現了C1-C13片段和C14-C23片段分子內閉環，完成了18元大環內酯biselyngbyolide B（2）及其C21-C22Z-異構體的全合成。其關鍵步驟在於，合成C1-C13片段過程中19和44二烯醇化物等價物的不對稱炔丙基化，Brown烯丙基化和交叉複分解反應。初步生物學研究表明，側鏈雙鍵的構型對於細胞毒性是至關重要的。
通訊作者：
Martin E. Maier
論文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.8b00298
Martin E. Maier課題組主頁：
http://www.chembeango.com/news/previewArt?id=17901
TAG:CBG資訊 |