前沿：幫助造血幹細胞自我更新的關鍵分子，來自肝臟

圖片來自：http://refreshnaturalhealth.com

撰文 | 顧金濤

責編 | 陳曉雪

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

我們血液中的細胞每時每刻都在更新，包括輸送氧氣的紅細胞、幫助止血的血小板，還有抵抗病菌保衛機體的白細胞。這一切都多虧了造血幹細胞。對白血病患者等無法正常更新血細胞的病人，移植他人的造血幹細胞也可以完全重建他們的造血系統。然而，和所有的移植治療一樣，能夠匹配患者的造血幹細胞太少了！如果能將這些細胞養在培養皿中，讓它們擴增變多，甚至加以改造，使其更匹配患者，豈不美哉？

事實是，我們目前還做不到。造血幹細胞作為幹細胞，具有持續自我更新的潛質，但這種潛質目前只能在體內發揮——就好像園藝師在野外看到一種珍奇花卉，採集一株回去卻養不活，只好回到野外，看看它們的生長有哪些必不可少的環境條件。對於造血幹細胞來說，這些條件不僅僅來自它們生長的「土壤」——骨髓，居然還有一種必不可少的分子來自遙遠的……肝臟。4月6日，哥倫比亞大學的丁磊課題組在《科學》（Science）雜誌上發表了這一意想不到的結果。

這種分子是促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）。儘管名字里只帶「血小板」，但自1994年被鑒定以來，許多實驗已經表明它對整個造血系統的功能維持是必需的（為了終身造血的使命，造血幹細胞必須要細水長流，有多少待著不動、多少負責自我更新，多少去變成血細胞都要受到控制，其中就需要TPO的參與）。在這項新發表的研究中，研究者們首先破壞了小鼠中合成TPO的基因，同樣看到了多種造血祖細胞和造血幹細胞的減少，再次說明了TPO在造血幹細胞的維護中發揮了重要作用。

這個TPO來自哪裡呢？造血幹細胞主要分布在骨髓中，最自然的想法當然認為它也來自骨骼中的小夥伴。但是實驗分析卻表明，雖然骨髓中的間充質細胞和調節骨骼生長的成骨細胞表達了合成TPO的基因，但相比同樣表達TPO基因的肝臟，它們的TPO合成受到抑制性調節，幾乎沒有真正合成TPO。難道說，TPO主要來自肝臟，而不是骨髓？

為了驗證這一想法，研究者們利用遺傳學工具，分別精確破壞了位於肝臟、骨髓間充質細胞或成骨細胞中的TPO基因，保證每種破壞限定在目標細胞，並檢查了三種情況下造血細胞的情況。他們發現，破壞兩種骨骼細胞的TPO基因對造血細胞的數量和組成都沒有太大影響；而破壞肝臟中的TPO基因則讓小鼠的造血細胞大幅減少、質量下降，與破壞全身TPO基因的結果基本相同，這說明全身TPO基因破壞時主要少了肝臟的TPO，換句話說，是來自肝臟的TPO承擔了主要的造血系統維護工作。而骨髓細胞雖然表達TPO基因，在造血壓力下TPO基因也會上調，但卻沒給TPO合成帶來多少實質性貢獻。

「這是個驚人的發現。它告訴我們除了造血幹細胞周圍細胞的信號，全身性的信號也在造血系統的日常維護中發揮著重要作用，我們需要考慮在內。」丁磊告訴《知識分子》。「之前大家都相信維持造血幹細胞性質的信號來自局部環境，我們剛開始也只是想理解TPO如何維持造血幹細胞。」

「之前還沒有人嘗試過條件性敲除不同器官的TPO。結果經過細緻的細胞學和遺傳學研究，我們定位到了TPO的來源，並對它來自肝臟感到驚訝。一個直接維持骨髓內幹細胞活性的分子在遠端的器官合成，這是首例。」丁磊補充說。

肝臟和脾臟在胚胎期會短暫地承擔造血工作，出生後主要只有骨髓繼續造血。但TPO仍然主要由肝臟合成（成年後破壞小鼠肝臟TPO基因的實驗證明了這一點）。對於為什麼是肝臟，丁磊目前還不能給出明確答案，不過他猜測「肝臟是主要的代謝器官，或許它會根據全身的代謝/生理狀態來指揮造血系統，告訴它現在需要多少幹細胞活動」。他們正在試圖尋找肝臟中感知代謝狀態調節TPO合成的信號。

該研究對於理解骨髓幹細胞有重要啟示——幹細胞活動不僅受到局部環境調節，還會考慮整體生理狀態。這對於幹細胞移植治療有指導意義，可以幫助優化臨床上幹細胞的使用，也或許可以幫助人類真正掌握培養造血幹細胞的技術。

不過在那一天到來之前，我們也要記住，巧婦難為無米之炊，幹細胞的原材料還是需要志願者的捐獻，世界上也仍然有許多血液病患者因為沒有匹配的捐獻者而死去。隨著技術的發展，捐獻早已不用侵入骨髓，如果有意願，不妨去骨髓庫了解一下，登記入庫。

參考文獻：

Decker，Matthew，et al. 「Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance.」Science 360. 6384(2018):106-110

DOI: 10.1126/science.aap8861

製版編輯： 斯嘉麗｜

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