《細胞》子刊：分析了20000個分子的變化，科學家發現吃「七分飽」可以讓肝臟重編程｜科學大發現

熱量限制是目前唯一一種在多種動物身上一致證明能抗衰老、延長壽命的措施。人類自然不會放過這個機會。

奇點糕看完這個臨床研究之後，果斷計劃每頓飯少吃1兩米飯。結果，和普林斯頓生物醫學研究中心Leanne Redman教授招募的大部分志願者一樣。

我也沒堅持住。第二頓飯就多吃了不止1兩。

想健康長壽，還不想難受。咋辦？

來自威斯康星大學的Rozalyn M. Anderson副教授團隊想用科學的手段幫大家解決這個難題。她們決定分析限制熱量飲食導致身體在分子層面發生了哪些變化，尤其是重要器官肝臟。只要搞清楚了背後的分子機制，就有望針對性的開發藥物了。

Rozalyn M. Anderson副教授

不過，按照Anderson的設想，做這個研究，除了需要獲取受試者的血液樣本之外，還要取肝臟組織樣本活檢，系統地分析熱量限制在轉錄組、蛋白組和代謝組層面對肝臟的影響，而且整個研究要持續兩年。

這……沒辦法在人體內開展了。

只能找猴哥了。

普通獼猴（也叫恆河猴，Rhesus Monkeys）應該是研究衰老的最理想模型了。它們與人類基因組約93%的序列是相同的[2]，在解剖、生理、神經、內分泌和免疫系統等生理方面均，以及行為學方面均與人類相似[3]。

實際上，早在10多年前，Anderson就與獼猴結緣了。

2009年，Anderson所在的威斯康星大學Richard Weindruch教授團隊發表了一個轟動世界的研究。

他們從1989年開始，將年齡在7至14歲之間的76隻獼猴分成兩組：一組保持日常正常飲食，作為對照組；另一組在保證營養充足的條件下，攝入食物的熱量比對照組降低30％。到2009年為止，這一研究持續了近20年。

截止論文投遞的時候，Weindruch團隊發現，對照組只有50%的猴子還活著，而熱量限制組還有80%的猴子還健在。這意味著，30%熱量限制飲食可以延遲獼猴與衰老相關疾病的發病時間，或許還可以推遲它們的死亡時間。這一重要發現，當年刊登在頂級期刊《科學》雜誌上[4]。Anderson是這篇研究論文的第二作者。

不過Weindruch教授和Anderson的這項研究成果在3年後，遭到了美國國立研究院老年研究所Julie Mattison研究團隊的質疑。因為他們幾乎也在同時期開展了類似的研究，但是沒有觀察到延長獼猴壽命的結果。甚至他們發現熱量限制對癌症、糖尿病和心腦血管疾病的發生率也沒有顯著的影響，不過熱量限制組的發病時間確實是要晚一些。他們這一研究成果於2012年刊登在《自然》雜誌上[5]。

Mattison研究讓人們開始質疑限制熱量的效果。不過，Anderson的團隊緊接著在2014年[6]和2017年[7]連續在《自然通訊》發表兩篇論文。再確認熱量限制確實有利於獼猴的健康，以及提高獼猴的存活率。

近日，法國研究團隊在靈長類動物鼠狐猴身上展開的研究發現，30%熱量限制的飲食可以將鼠狐猴的壽命延長50%，與衰老相關的疾病發病率也降低[8]。

吃「七分飽」到底給身體帶來了哪些變化，為什麼會影響到衰老的進程？

這個問題從CM McCay等人在1935年首次發現熱量限制可以延長嚙齒目動物的壽命[9]，就縈繞在科學家心頭了。

2006年，發表在JAMA上的全球首個人體熱量限制隨機對照試驗顯示，6個月的熱量限制飲食就可以改善參與者的代謝[10]，例如，他們的空腹胰島素水平和基礎體溫會降低，這兩個也是常用的長壽標誌物。

而上個月，Redman團隊發表在《細胞代謝》上的文章，也顯示熱量限制能使能量消耗也大幅下降，體內的氧化應激水平也顯著下降；夜間核心溫度和空腹胰島素水平這兩個重要的指標，試驗組也是顯著低於對照組的[1]。

然而，這些還是相對宏觀層面的變化。

那麼本次，Anderson就打算一窺熱量限制飲食背後的本質。

肝臟是她重點關注的對象，因為肝臟對身體代謝的平衡有非常重要的作用，包括氨脂質的代謝、基酸的合成和糖異生等都在肝臟內進行，或受肝臟控制。

因此，在9年前那個研究的過程中，Anderson就已經從5隻對照組獼猴和6隻熱量限制組獼猴身上獲得了肝臟組織，然後利用二代測序、質譜和核磁共振技術，檢測了肝臟中近20000個分子。

正方形代表對照組獼猴，圓圈代表熱量限制組獼猴。

左圖是存活時間的對比，右邊是衰老相關疾病發病時間對比

在使用機器學習技術分析各種分子的變化，以及他們之間的可能關係之後。Anderson團隊發現，熱量限制飲食導致獼猴肝臟發生了重編程，蛋白質、碳水化合物和脂質代謝通路與對照組相比發生了巨大的變化。而且肝臟的這些變化是熱量限制通過影響RNA的加工實現的。

這就是「吃七分飽」在分子層面對獼猴肝臟的影響了。Anderson的這一重要研究成果，近日以封面文章的形式發表在《細胞代謝》上[11]。

《細胞代謝》封面

Anderson在文末表示，由於獼猴與人類的高度相似性，熱量限制對人肝臟RNA加工的影響，有可能在人類衰老和衰老相關疾病發生過程中起到關鍵作用。

至於熱量限制對肝臟RNA加工的影響是如何發生的？以及在其他的器官中是否也有類似的現象，還需要進一步的研究。不過有了這次的實驗數據，後面的研究就有目的性多了。

參考資料：

[1]. Leanne M. Redman, et al. Metabolic Slowing and Reduced Oxidative Damage with Sustained Caloric Restriction Support the Rate of Living and Oxidative Damage Theories of Aging[J]. Cell Metabolism, 2018, 27, 1–11.

[2]. Zimin A V, Cornish A, Maudhoo M D, et al. A new rhesus macaque assembly and annotation for next-generation sequencing analyses[J]. Biology Direct, 2014, 9(1): 20-20.

[3]. Colman R J, Anderson R M. Nonhuman Primate Calorie Restriction[J]. Antioxidants & Redox Signaling, 2011, 14(2): 229-239.

[4]. Colman R J, Anderson R M, Johnson S C, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys[J]. Science, 2009, 325(5937): 201-204.

[5]. Mattison J A, Roth G S, Beasley T M, et al. Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study[J]. Nature, 2012, 489(7415): 318-321.

[6]. Colman R J, Beasley T M, Kemnitz J W, et al. Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys[J]. Nature Communications, 2014: 3557-3557.

[7]. Mattison J A, Colman R J, Beasley T M, et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys[J]. Nature communications, 2017, 8: 14063.

[8]. Fabien Pifferi, et al. Caloric restriction increases lifespan but affects brain integrity in grey mouse lemur primates[J]. Communications Biology, 2018: 1-8.

[9]. McCay C M, Crowell M F, Maynard L A. The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size one figure[J]. The journal of Nutrition, 1935, 10(1): 63-79.

[10]. Heilbronn LK, de Jonge L, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. Jama. 2006;295(13):1539-48.

[11]. Rhoads T W, Burhans M S, Chen V B, et al. Caloric Restriction Engages Hepatic RNA Processing Mechanisms in Rhesus Monkeys[J]. Cell metabolism, 2018, 27(3): 677-688. e5.

奇點：30萬極客醫生熱愛的醫療科技媒體

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！