克羅恩病患者生物製劑的優化治療策略
克羅恩病（CD）是一種慢性腸道炎症性病變，近來在我國發病率日益升高,治療CD的傳統藥物包括氨基水楊酸製劑、糖皮質激素和免疫抑製劑等。1998年美國食品和藥品管理局（FDA）批准生物製劑抗腫瘤壞死因子α製劑英夫利西單抗(IFX)用於治療CD，經過20多年的臨床應用，發現生物製劑提高了CD患者的療效。2007年IFX在我國上市，應用於CD患者，迄今已有10年。我們最初關注的是生物製劑能不能用，用後療效到底如何等問題，現在越來越多的醫師進一步關注如何通過優化策略來提高生物製劑的療效及降低不良反應的發生。本文擬就生物製劑優化治療中的一些關鍵問題作一觀點闡述。
選擇合適的患者在合適的時機介入
1.患者的選擇
生物製劑用於合適的患者才能達到最優療效，哪些是合適患者呢？合適的患者首先應該是診斷明確的CD患者。鑒於我國炎症性腸病診斷的某些局限性，對於使用生物製劑患者的診斷應該更加遵循規範化的原則，通過疑診、擬診和確診三步走來診斷。不能明確診斷的患者應該隨診一段時間後再進一步診斷。對有疑問的病例應仔細推敲，做好鑒別診斷，患者CD的診斷應經得起推敲。未明確診斷的患者卻匆忙使用生物製劑不但沒有療效，可能還會產生一些不良反應，這在臨床上我們發現了很多有經驗教訓的案例。
合適的患者還包括對適應證的掌握。IFX對成人的適應證包括傳統治療無效的中、重度CD患者和合併有瘺管（主要是肛瘺）的患者。在臨床工作中除了這兩類合適的患者外，也用於其他一些合適的患者，比如處於疾病中、重度活動期CD如果合併2個或2個以上高危因素，我國的炎症性腸病診斷與治療的共識意見也推薦可以考慮使用。隨著患者對疾病知識理解的不斷加深，部分患者有個體化治療達標願望早日實現的要求，不願意選擇傳統藥物治療，這些患者也可以在臨床嘗試使用。
我們也要注意把握哪些是不合適的患者，進行仔細篩查，排除生物製劑使用的禁忌證者。要注意排查一些存在藥物使用隱性風險的患者，尤其在我國結核、肝炎高發地區，要注意感染性疾病的潛在風險，並做好預防工作。處方生物製劑時還應該意識到哪些是生物製劑使用「高風險」人群，比如老年患者被認為藥物使用出現風險的概率更高，合併多種疾病的患者，合併使用多種藥物的患者等，因此在對這部分患者決定處方生物製劑時應充分權衡利弊，做好溝通和預防工作。
2. 時機的選擇
合適的患者在何時使用生物製劑也是臨床醫師關注的問題。部分醫師和患者可能認為生物製劑是CD最後的「殺手鐧」，一定要等到所有藥物無效甚至出現併發症了再考慮使用。而近來關於CD「高危因素患者」及生物製劑的降階梯(top-down)治療觀念逐漸推廣，又有醫師認為生物製劑是能用於所有CD的「萬能葯」，所有患者都要早期使用。其實對合適患者選用生物製劑治療還是需要選擇合適的時機介入，而不是最後不得已為之使用或者動則早期使用。疾病處於活動性炎症期可能是生物製劑介入的合適時機，如果患者已經出現了CD的各種併發症，這時候從生物製劑中獲益的可能性較小。已經有很多研究發現，當患者出現纖維狹窄、複雜瘺管後生物製劑治療失敗率增加。
降階梯還是升階梯（step-up）治療方案的選擇也經常困擾臨床醫師。早期應用生物製劑顯示了其有效性，因此合適的患者早期使用生物製劑可能有益，但值得注意的是，並非所有患者都需要早期使用。在筆者的臨床實踐中，對輕度患者不優先使用生物製劑，而對於合併多個高危因素的中度活動和一開始就表現為重度活動的患者可能會更多考慮降階梯治療。
維持生物製劑的長期療效是優化治療不可忽視的一部分
生物製劑誘導緩解後如何維持藥物的長期療效是醫師和患者共同關心的問題。臨床上常常碰到患者通過生物製劑治療疾病得到了控制，但過一段時間後疾病複發。究其原因會發現，很多患者在短期內停用生物製劑，還有部分患者停用生物製劑後也沒有使用其他藥物繼續維持治療而導致複發。生物製劑誘導緩解後停葯可能會造成1年後約50%以上患者複發,指南及專家建議，生物製劑有效的情況下應長期維持治療。因此在開始使用生物製劑時醫師應該與患者充分溝通，鼓勵、建議患者長期藥物治療。但很多患者因經濟問題不得已會在短期內停葯，醫師應該考慮停葯後可能複發的問題，這時需要選擇合適的停葯時機。至少建議患者取得疾病緩解(最好是內鏡下的緩解達到黏膜癒合)才考慮停葯，目前認為，當患者黏膜癒合後才考慮停葯可能有利於長期緩解。停用生物製劑後筆者建議應該考慮免疫製劑等的維持治療，尤其對於起病比較活躍、嚴重，合併一些高危因素的患者，生物製劑停用後建議免疫抑製劑長期維持治療。
合理使用生物製劑提高療效是優化治療的核心
合適的患者在合適時機開始使用生物製劑，需要進一步考慮如何合理應用來提高生物製劑的療效，規避可能的風險，這是生物製劑優化治療的核心問題。
生物製劑在疾病活動期誘導治療時的濃度與療效呈顯著正相關，如何提高初始的生物製劑濃度？有效的方法包括一開始就足量使用和聯合使用免疫抑製劑等。
生物製劑與免疫抑製劑的聯合使用已經被證實能夠提高生物製劑的療效，減少失效。尤其在我國，因為大部分患者不能通過提高生物製劑的劑量或者縮短注射周期來提高生物製劑的濃度，因此兩葯聯合使用更具有實際意義。關於兩葯聯用什麼時候開始，選用哪種免疫抑製劑，劑量如何，何時停止使用，是目前臨床焦點問題，存在很多爭議。筆者目前的臨床實踐是一開始就使用生物製劑聯合免疫抑製劑，這樣可能使藥物在早期更快達到有效濃度。因為證據顯示聯用嘌呤類藥物優於生物製劑單葯，因此臨床大多數患者選用嘌呤類的藥物聯合使用，其次選用甲氨蝶呤。如果患者有短期內停用生物製劑計劃，我們一般會考慮足量聯用免疫抑製劑。對聯合用藥的患者如果有長期使用生物製劑的計劃，聯合用藥6~12個月後，權衡利弊可以考慮停止使用免疫抑製劑或者降低劑量繼續聯合應用。對那些顧慮不良反應的聯合用藥患者，也應該在使用前充分溝通，尊重患者的選擇。
在生物製劑治療過程中通過對藥物濃度和抗抗體的監測結果調整用藥，比如通過提高劑量、縮短注射周期或者加用免疫抑製劑等方法來儘可能提高生物製劑療效是非常有效的藥物治療優化手段，可以幫助調整治療策略。
為了規避藥物使用風險，對有使用生物製劑適應證的患者在治療前應進行嚴格篩查，活動性感染患者需控制感染後使用，特別是若存在膿腫，需要充分引流後才考慮使用。一些潛伏感染（如結核、乙型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染者）需排除或者治療後再使用生物製劑。如有活疫苗接種史，建議接種3個月後使用。有惡性腫瘤、淋巴增生障礙、重度充血性心力衰竭、神經脫髓鞘病變等病史患者不推薦使用。部分患者使用生物製劑可能會出現各種過敏反應，因此可以考慮在使用前進行預防性抗過敏治療，比如使用激素和抗過敏葯等。
近年來隨著對生物製劑應用的不斷攀升，我們的使用經驗的確在不斷積累，應用過程也有很多臨床問題。哪些患者應用有效，為什麼初始有效後出現失效，何時停葯，停葯後哪些患者易複發等等，經常困擾臨床醫師。如何做到生物製劑的優化治療是值得廣大臨床工作者思考的重要問題，相信選擇合適的患者在合適的時機介入，採用合理的使用方法可以最大化提高藥物的療效，降低藥物使用的風險，為患者帶來最優的結局。
來源：內科理論與實踐. 2017,12(3):159-161
作者：曹倩（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院炎症性腸病中心）
TAG:消化界 |